脓毒症（sepsis）是ICU中常见的病症以及患者最主要的死亡原因，同时也是急性肾损伤（AKI）最主要的诱发因素。文献报道，成人脓毒症患者AKI的发病率约为30%～66%，病死率可超过50%。我国BAKIT研究组数据显示，ICU患者脓毒症相关急性肾损伤（septic acute kidney injury，Septic AKI）的发生率为39%，病死率达44%。在存活患者中，慢性肾损害的比例成倍增长。因此，Septic AKI是ICU医师面临的重大医疗问题，本节将从Septic AKI的定义与诊断标准、病理生理、早期诊断、潜在治疗靶点及预后等方面进行阐述。

存在（高度可疑或已证实）感染灶和感染的全身性表现。

脓毒症及脓毒症诱发的器官功能障碍或组织低灌注。

脓毒症诱发的、经过充分液体复苏无法纠正的持续性低血压，同时伴有组织器官的低灌注，表现为高乳酸、少尿和意识障碍等。

肾功能急性丧失，导致尿素氮及其他代谢产物潴留、水与电解质代谢异常。

已确诊或疑似感染的患者发生了AKI，即同时满足脓毒症和AKI的诊断标准，并排除其他导致AKI的病因（肾毒性药物或横纹肌溶解等）。

已确诊或疑似的感染，具备以下临床特点：

发热（中心体温＞38.3℃）；低体温（中心体温＜36.0℃）；心率＞90次/分或大于不同年龄段正常心率范围2个标准差；呼吸急促；意识改变；明显水肿或液体正平衡（＞20ml/kg超过24小时）；高糖血症（血糖＞140mg/dl或＞7.7mmol/L）而无糖尿病史。

白细胞增多症（＞12 000/mm ³）；白细胞减少症（＜4000/mm ³）；白细胞计数正常，但不成熟白细胞＞10%；血浆C反应蛋白超过正常值2个标准差；血浆降钙素原超过正常值2个标准差。

低血压（收缩压＜90mmHg，平均动脉压＜70mmHg，或成人收缩压下降＞40mmHg或按年龄下降＞2个标准差）。

低氧血症（氧合指数＜300mmHg）；急性少尿，经充分液体复苏后尿量仍＜0.5ml/（kg·h）至少2小时；血肌酐升高＞0.5mg/dl或44.2μmol/L；凝血指标异常（PT/INR＞1.5或APTT＞60秒）；肠梗阻（肠鸣音消失）；血小板减少症（＜100 000/mm ³）；高胆红素血症（血浆总胆红素＞4mg/dl或70μmol/L）。

高乳酸血症（＞1mmol/L）；毛细血管充盈时间延长或花斑。

儿科患者脓毒症诊断标准：机体炎症反应的体征或症状+感染灶，并且伴有发热或低体温（直肠温度＞38.5℃或＜35.0℃）、心动过速（在低体温时可以缺乏）及以下4项中至少有1项器官功能改变：意识障碍、低氧血症、血乳酸升高和洪脉。

目前常用的AKI诊断标准及分期方法为RIFLE（Risk，Injury，Failure，Loss，End-stage renal disease）标准、AKIN（Acute Kidney Injury Network）标准和KDIGO（Kidney Disease Improving Global Outcomes）标准，详细的定义及分期见本书第二章。目前多数学者认为采用最新发表的KDIGO诊断及分期标准更佳。

Septic AKI的诊断标准仍然存在争议，国外专家建议其诊断标准为脓毒症同时发生AKI，并除外非脓毒症相关原因导致的AKI。但目前并没有标准的方法能够区分开Septic AKI和非Septic AKI，在很多病例中AKI病因可能是多因素并存的。

迄今，Septic AKI脓毒症相关急性肾损伤的病理生理学改变仍不完全清楚。以往认为Septic AKI是由于肾缺血导致的肾脏低灌注、细胞损伤及急性肾小管坏死。然而越来越多的研究发现，Septic AKI患者中不一定都存在低灌注。目前认为Septic AKI的病理生理学改变包括肾血流量改变、微血管功能障碍、炎症和肾小管细胞对损伤的适应性反应等。

导致AKI的主要原因（脓毒症、大手术、心衰和低血容量）都与休克相关，但AKI的原因并非均为肾血流量（renal blood flow，RBF）下降引起的肾缺血。越来越多的证据表明，Septic AKI可以没有明显的肾脏低灌注，RBF可以正常或升高。除脓毒症引起的心肌抑制外，在早期感染性休克患者中RBF通常是升高的，而在之前已经发生AKI的患者中通常RBF是下降的。

Langenberg等对162篇脓毒症患者肾血流相关文献进行综述，其中159篇为动物实验，研究具有非常高的异质性，存在混杂因素。大部分动物实验显示RBF下降，也有研究证实RBF保持不变或升高。Brenner等通过肾静脉导管观察RBF和肾小球滤过率（GFR）的关系，发现全部7名脓毒症患者RBF维持正常，但其中4名出现GFR下降。原因可能是皮质髓质血流重新分布、肾脏代谢加快造成的“相对缺血”，所以，肾脏灌注正常并不能完全排除“缺血”在Septic AKI发病过程中的作用。

脓毒症模型羊的RBF明显升高，但却发生了AKI。同样，脓毒症患者病理研究也显示肾小管细胞顶端空泡形成，而没有出现广泛的肾小管上皮细胞凋亡和坏死。可能的机制是，感染性休克时细胞因子（TNF-α、IL-1等）升高导致血管紧张素Ⅱ受体对血管紧张素Ⅱ敏感性降低。尽管肾血管舒张，但出球小动脉相对性血管紧张素Ⅱ缺乏和/或血管紧张素Ⅱ受体功能失调，导致出球小动脉舒张大于入球小动脉舒张，肾血流增加的同时肾小球有效滤过压与GFR下降。给予外源性血管紧张素Ⅱ可以降低Septic AKI动物的RBF，增加尿量和肌酐清除率。对这一假说的验证研究将为Septic AKI的治疗提供新的依据。

脓毒症血流动力学改变的特征为心输出量增加、外周血管阻力下降、组织血流分布异常和微循环障碍，导致功能性毛细血管密度明显降低。

肾血管阻力升高是Septic AKI发生的一个重要血流动力学因素。血小板、纤维蛋白、僵硬的红细胞和白细胞连同内皮细胞肿胀均可能导致毛细血管阻塞。脓毒症也可导致血管通透性增加、间质水肿和液体潴留，这增加了氧气到靶细胞的弥散距离。另外，肾脏是一个被肾被膜包裹的密闭性器官，液体积聚和组织水肿降低了肾脏灌注压，加重了静脉淤血，导致肾脏微循环灌注恶化。正常的内皮细胞功能是决定血管张力、白细胞聚集和平滑肌反应性的重要因素。内皮细胞损伤导致血管扩张减少，使血管收缩和血流重新分布。白细胞和活化内皮细胞的交互作用引起血管收缩和小血管阻塞，凝血系统的激活导致局部微循环障碍和局部缺血。

脓毒症时，肾脏微血管血流的改变可能导致部分肾脏暴露于炎症因子的时间延长，从而加重肾损伤。不同部位诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）分布不同，导致一氧化氮浓度（NO）不同。研究发现，当iNOS的上调伴有炎症反应时，肾脏总体NO产生增加，导致iNOS相关的近端小管损伤，而iNOS选择性抑制剂可以改善由盲肠结扎穿孔引起的肾功能损害。因此，选择性iNOS抑制剂可能对Septic AKI有治疗作用。

脓毒症是由感染引起的全身炎症反应，诱导一系列炎症介质的激活与释放。炎症介质包括TNF-α、IL-1、IL-6、胱天蛋白酶、血栓素等。IL-6水平的升高是肾损伤的预警信号。肾脏对于脓毒症诱导的特异性反应与整个机体的变化是同时发生的。肾脏作为炎症介质攻击的靶器官之一极易发生损伤。但最近Portella等发现，Septic AKI大鼠肾组织凋亡严重，尿γ-谷氨酰转移酶和乳酸脱氢酶活性明显升高，病理显示肾小管损伤，而血肌酐和肌酐清除率仅有轻微改变。根据这些结果推测，Septic AKI的“二次打击”是由于淋巴细胞、树突状细胞、粒细胞等多种细胞聚集与浸润的结果。此时，TNF-α、IL-6、干扰素-1水平降低，这种暂时的免疫抑制状态有利于肾脏逃过或减轻“二次打击”的损害。

细胞因子水平（IL-6、IL-10、巨噬细胞移动抑制因子等）与Septic AKI明显相关，提示炎症介质在这一过程中起到重要作用。脓毒症时，炎症机制有助于宿主清除感染和组织康复，但同时也产生了器官损伤。病原体通过包括toll样受体（toll-like receptors，TLR）、C反应凝集素受体、视黄酸诱导基因Ⅰ样受体（retinoic acid inducible geneⅠ-like receptors）和核苷酸结合寡聚化结构域样受体（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors）在内的模式识别受体的交互作用，激活了包括肾上皮细胞和树突状细胞在内的多种细胞，引起炎症基因转录及天然免疫启动。

在严重脓毒症起始阶段，细胞因子风暴激活白细胞、内皮细胞和上皮细胞，导致白细胞和血小板激活、微血管功能障碍、低氧血症和组织损害。炎症介质激活内皮细胞并且提高了血管通透性。激活的内皮细胞上调黏附分子的表达，释放更多的炎症介质。目前已证实，在炎症刺激下内皮细胞特异性诱导的E-选择素（E-selectin）对于Septic AKI晚期阶段白细胞在肾脏聚集起到非常重要的作用。在盲肠结扎诱导的脓毒症模型中，必须清除白细胞或阻断黏附分子才能完全消除Septic AKI的白细胞聚集，这种现象与白细胞黏附、移动，释放活性氧、蛋白酶、弹性蛋白酶、过氧化物酶和其他对组织有害的酶类有关。这些物质和白三烯B ₄及血小板活化因子一起使血管通透性提高和黏附分子的表达上调，从而引起进一步的炎症反应。

白细胞使肾小管周围毛细血管与小管上皮细胞贴近，通过直接释放炎症介质激活小管上皮细胞导致肾小管损伤，称为损伤相关分子模式（damage associated molecular pattern，DAMPs）。脓毒症时，起源于细菌或免疫细胞的炎症介质在肾小球滤过进入小管间隙，通过结合受体进一步损伤小管细胞。渗出液中白细胞释放的细胞因子、DAMPs和病原体相关分子模式（pathogen associated molecular patterns，PAMPs）也可以激活小管细胞，诱发凋亡或细胞周期停滞。近来的研究发现，这些分子能够通过结合TLR ₂和TLR ₄而激活小管细胞。脓毒症时，在近端小管S ₁段细胞上内毒素结合TLR ₄，随后引起邻近的S ₂段细胞氧化应激，提示TLR ₄信号靶点可能在预防和治疗AKI中发挥作用。

氧化应激可使谷胱甘肽消耗增加同时再生减少，导致活性氧积聚，而活性氧对于内皮及细胞外结构产生直接损害。Septic AKI患者肾脏病理提示，肾小管上皮细胞顶端空泡形成与氧化应激相关。Septic AKI时，肾脏组织细胞（特别是肾小管上皮细胞）的线粒体功能受抑制，导致氧利用障碍，同时下调重要的能量代谢调节因子，导致肾损害加重。

炎症及微循环障碍使肾小管细胞对于环境变化发生适应性反应，包括细胞激活、细胞周期停滞和自噬。肾小管细胞内炎性细胞因子和活性氧可导致细胞周期停滞。细胞周期停滞是一种重要的细胞损伤后的保护机制，可减低氧耗和防止损伤细胞有丝分裂，有利于肾功能恢复。自噬可减少活性氧的来源，抑制细胞凋亡，使细胞DNA修复受阻。

总之，脓毒症中AKI的发展是炎症介质、微血管血流以及正常的细胞呼吸和能源利用障碍之间复杂交互作用的结果。Septic AKI病理生理学改变与肾血流量改变、微血管功能障碍、炎症和肾小管细胞对损伤的适应性反应等有关。对AKI病理生理学的深入研究有益于更好地识别AKI、指导治疗和寻找预防AKI的新靶点。

迄今，Septic AKI仍无有效的预防和治疗措施，原因可能是治疗太晚。寻找新的生物学标记物以便于早期发现和治疗肾损伤，这是AKI领域重要的基础和临床研究方向。任何脓毒症住院患者均可能发生AKI。肌酐和尿量等指标在AKI早期不够敏感，多种新的AKI标记物可能有助于Septic AKI的早期诊断，但目前尚无诊断Septic AKI的特异性指标。AKI早期生物标志物，如中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）、肝脂肪酸结合蛋白（L-FABP）、高迁移率族蛋白-1（high-mobility group box-1，HMGB-1）及尿胰岛素样生长因子结合蛋白7（insulin-like growth factor-binding protein 7，IGFBP7）等比血肌酐能更早地预测Septic AKI的发生。Septic AKI生物标志物的早期诊断价值需要临床研究的进一步验证。连续监测血肌酐或其他标志物有利于早期诊断AKI。可疑AKI的患者应该密切监测尿量和血流动力学。

由于炎症介质水平升高与AKI的发生有关，因此推测这些炎症介质或内毒素减少可能能够预防Septic AKI的发生。脓毒症动物实验中发现，血液灌流吸附可以减少细胞因子和内毒素的产生。

炎症反应时碱性磷酸酶水平下降，碱性磷酸酶可通过使内毒素和细胞外多余的促炎ATP脱磷酸表现出解毒效应。Heemskerk等发现应用碱性磷酸酶可使近端小管细胞iNOS合酶的表达减少。Pickkers等的一项小规模随机试验显示脓毒症患者应用外源性碱性磷酸酶改善了内生肌酐清除率，减少了肾脏替代治疗的比例及持续时间。

由于TNF-α基因启动子区的多态性同肾脏疾病严重程度和远端器官功能障碍的标志物有关，因此，调整TNF-α信号可能成为一种治疗方向。

AKI期间微循环功能障碍导致缺氧和炎症反应，应用血管扩张剂（硝酸甘油等）和NO改善脓毒症的微循环灌注的研究正在进行中，期待这些研究会带来新的治疗方法。某些对血管具有多效性的药物（他汀类和促红细胞生成素等）通过增加内皮型一氧化氮合酶的表达和减少血管通透性而具有潜在预防肾损伤的作用。

脂多糖与抗原递呈细胞的TLR ₄结合，通过产生及释放细胞因子刺激其他炎症细胞启动炎症反应。一项纳入300名患者的多中心RCT研究提示，阻断脓毒症患者TLR ₄有潜在提高生存率的作用。但是，在随后的RCT研究中未被证实。

肝素不仅可抑制凝血及血栓形成，而且可结合或中和炎症反应释放的炎性介质或酶从而发挥抗炎功能。一项荟萃分析提示，肝素可能降低脓毒症或严重脓毒症患者的病死率，但是，在其他RCT研究中并未被证实。

由于Septic AKI发病机制复杂以及这些机制之间存在相互作用，因此应针对Septic AKI患者采取综合的预防和治疗方法。

研究显示，很多AKI患者最终发展为慢性肾脏病（CKD）；同时很多CKD患者会频繁发生AKI，使原有的CKD进展。CKD明显增加了心血管事件（心肌梗死和中风等）的危险性，大大缩短了AKI患者的预期寿命。因此，Septic AKI患者应该接受密切的随访，以监测患者是否演变成为CKD。目前普遍的观点认为，在ICU中脓毒症患者新发AKI的病死率高于透析依赖的脓毒症患者。研究显示，Septic AKI的死亡风险可持续至感染治愈出院后很久。最近的一项研究发现，社区获得性肺炎继发AKI患者随访1年的病死率（36%）明显高于未发生AKI患者的病死率（20%）。

Septic AKI是临床常见危重症。病理生理学机制复杂，发病率和病死率较高。更好地理解其病理生理学机制有助于指导治疗。过去认为Septic AKI是由肾脏低灌注所致，但研究发现在肾脏血流量正常甚至增加的情况下仍可能发生AKI。Septic AKI患者肾小管上皮细胞形态正常或仅有可逆的损伤，并非以凋亡或坏死为主要特征。肾脏炎症反应和微血管功能障碍加剧了肾小管上皮细胞对于有害信号的适应性反应；NO导致的内皮细胞损伤、白细胞黏附以及活性氧和炎症反应在Septic AKI的发生和发展过程中也发挥了重要作用。Septic AKI患者应该接受密切的随访，以监测患者是否发生了CKD。脓毒症患者新发AKI增加了病死率。