第二篇　作用于传出神经系统的药物

学习目标

掌握 　传出神经系统递质和受体、传出神经系统药物的作用方式与分类。

熟悉 　乙酰胆碱和去甲肾上腺素的生物合成、转运、贮存、释放和代谢。

了解 　传出神经系统分类。

传出神经系统（efferent nervous system）可传递来自中枢神经的冲动以支配效应器官的活动。按解剖学分类，传出神经系统包括自主神经系统（autonomic nervous system，也称植物神经系统，vegetative nervous system）和运动神经系统（motor nervous system）。自主神经系统包括交感神经系统（sympathetic nervous system）和副交感神经系统（para sympathetic nervous system），主要支配心脏、平滑肌和腺体等效应器的活动，为非随意活动，其解剖学特点是自中枢发出后要经过神经节（ganglion）更换神经元，然后到达所支配的器官，即效应器（effector），因此自主神经有节前纤维和节后纤维之分。运动神经系统支配骨骼肌的活动，通常为随意活动，其解剖学特点是自中枢发出后，中途不更换神经元，直接到达骨骼肌终板，其纤维无节前和节后之分。

传出神经系统的信息传递是依赖于神经末梢所释放的化学物质（神经递质，transmitter）进行的。这种传递过程既可发生于神经细胞之间，亦可发生于神经细胞与其所支配的效应器细胞之间。因此传出神经又可根据其末梢所释放的递质不同，分为胆碱能神经（cholinergic nerve）和去甲肾上腺素能神经（noradrenergic nerve），前者释放递质乙酰胆碱（acetylcholine，ACh），后者主要释放递质去甲肾上腺素（noradrenaline，NA 或norepinephrine，NE）。胆碱能神经主要包括：①全部交感神经和副交感神经的节前纤维；②全部副交感神经的节后纤维；③运动神经；④极少数交感神经的节后纤维（支配汗腺分泌神经和骨骼肌血管舒张神经）。去甲肾上腺素能神经包括几乎所有的交感神经节后纤维（图5-1）。

此外在某些效应器组织中还存在其他神经，例如肾及肠系膜存在多巴胺能神经（dopaminergic nerve），其神经末梢释放多巴胺（dopamine，DA），使肾血管和肠系膜血管扩张。在胃肠神经系统（enteric nervous system），除有胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经外，还存在嘌呤能神经和肽能神经等，这些神经末梢能释放肽类及嘌呤类递质等，如血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）、缩胆囊肽（cholecystokinin）、神经肽Y（neuropeptide Y）、铃蟾肽（bombesin）和阿片肽等，它们可能对神经末梢ACh和NA的释放发挥调节作用。

神经末梢与次一级神经元或效应器的连接处称为突触（synapse），运动神经末梢与骨骼肌纤维连接处称为运动终板。突触包括突触前膜、突触间隙、突触后膜三部分。当神经冲动达到神经末梢时，在突触部位从末梢释放出化学传递物，称为递质（transmitter）。递质承担着神经元与神经元之间、神经元与效应器之间的信息传递。通过递质作用于次一级神经元或效应器的受体（receptor），发生效应，从而完成神经冲动的传递过程。作用于传出神经系统的药物主要是在突触部位影响递质或受体而发挥作用（图5-2）。

ACh主要在胆碱能神经末梢合成，由胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰化酶（choline acetylase）催化下生成。ACh生成后，即进入囊泡并与ATP和囊泡蛋白共同贮存于囊泡中，也有部分ACh以游离形式存在于胞质中。

①胞裂外排（exocytosis）：当神经冲动到达神经末梢时，产生除极化，引起Ca ²⁺内流进入神经末梢，促使靠近突触前膜的一些囊泡的囊泡膜与突触前膜融合，形成裂孔，通过裂孔将囊泡内的递质ACh、ATP和蛋白质等排出至突触间隙，排出后的递质立即与其突触后膜（或前膜）相应受体结合，产生效应，这种方式称为胞裂外排。②量子化释放（quantal release）：囊泡为运动神经末梢释放ACh的单元，静息时不断地有少数囊泡释放ACh，因此可出现小终板电位，但由于电位幅度极小（0.3～3.0mV，平均为0.5mV），故不会引起动作电位和效应。每一囊泡内约含有1000～50 000分子ACh，每一个囊泡的ACh释放量就是一个“量子”，当神经冲动到达神经末梢时，200～300个以上的囊泡（或量子）同时释放，递质释放量较大，故可引发动作电位而产生效应。也可与突触前膜上的受体结合，反馈地调节递质的释放。

ACh释放后，在数毫秒内即被突触间隙中的乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE，也称胆碱酯酶，cholinesterase，ChE）水解成胆碱和乙酸而失效。AChE水解效率极高，每一分子的AChE在1分钟内能完全水解6×10 ⁵分子ACh，其水解产物胆碱有一部分可被神经末梢再摄取，用于重新合成ACh。此外还有少量ACh可从突触间隙扩散进入血液（图5-3）。

NA主要在去甲肾上腺素能神经末梢合成。酪氨酸是合成NA的基本原料。酪氨酸从血液进入神经元后，在酪氨酸羟化酶的催化下生成多巴（dopa），再经多巴脱羧酶的催化脱羧后生成多巴胺（dopamine，DA）。DA进入囊泡中，经多巴胺β-羟化酶的催化，转变为NA。酪氨酸羟化酶是NA生物合成过程的限速酶，当胞质中DA或游离的NA浓度增高时，对该酶有反馈性抑制作用，反应速度减慢；反之，对该酶的抑制作用减弱，催化反应则加速。NA形成后，与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合贮存于囊泡中，使之避免被胞质中的单胺氧化酶（mono-anine oxidase，MAO）所破坏。而在肾上腺髓质嗜铬细胞中，NA在苯基乙醇胺-N-甲基转移酶催化下，可进一步生成肾上腺素（adrenaline，AD）。

同样，当神经冲动到达神经末梢时，囊泡中的 NA，连同ATP、嗜铬颗粒蛋白等一并以胞裂外排的方式排入突触间隙，排出后的递质立即与其突触后膜（或前膜）相应受体结合，产生效应。

静止时，交感神经末梢有微量的NA不断地从囊泡内溢出，但由于溢出量少，到达突触间隙的递质浓度远低于产生效应的阈值。此外，有些药物（如酪胺、麻黄碱、苯丙胺和胍乙啶等）可被去甲肾上腺素能神经末梢摄取并进入囊泡贮存，将囊泡内与蛋白结合的NA置换出来，置换出的NA量远较溢出量大，故可产生一定的效应。

释放到突触间隙中的NA主要靠突触前膜将其迅速摄取进入神经末梢内而使作用消失，这种摄取称为摄取1，也称为神经摄取（neuronal uptake）。摄取1为一种主动转运机制，此方式的摄取量为释放量的75%～95%，摄取入神经末梢的NA进一步被摄取入囊泡贮存起来以供下次的释放，因此又称为贮存型摄取。部分未进入囊泡中的NA可被胞质液中线粒体膜上的MAO破坏。

非神经组织如心肌、平滑肌等也能摄取NA，此种摄取称为摄取2，也称非神经摄取（non-neuronal uptake）。被摄取2摄入组织后的NA很快即被细胞内的儿茶酚氧位甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）和MAO所破坏，也称为代谢型摄取。此外，尚有小量NA释放后从突触间隙扩散到血液中，最后被肝、肾等的COMT和MAO所破坏灭活（图5-4）。

传出神经系统的受体是位于突触前、后膜或效应器细胞膜上的一种蛋白质。根据能与之选择性相结合的递质不同，有乙酰胆碱受体（acetylcholine receptors）和肾上腺素受体（adrenoreceptors）。

能选择性地与ACh结合的受体，也称为胆碱受体（cholinoceptor）。由于其对某些药物的反应性不同，又可分为毒蕈碱（muscarine）型胆碱受体，即M胆碱受体，M受体，它们对以毒蕈碱为代表的拟胆碱药较为敏感，主要位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上；烟碱（nicotine）型胆碱受体，即N胆碱受体，N受体，它们对烟碱比较敏感，主要位于自主神经节、肾上腺髓质和骨骼肌细胞膜上。

能选择性地与NA或AD结合的受体，位于大部分交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上。根据对不同激动药或阻断药的反应不同，肾上腺素受体又可分为α肾上腺素受体，即α受体和β肾上腺素受体，即β受体。

此外，还有能与DA结合的受体称为多巴胺受体（dopaminergic receptor，DA受体）等。

经研究发现，上述各种受体均存在着多种亚型。

目前用分子克隆技术发现了五种不同基因编码的M受体亚型，即M ₁、M ₂、M ₃、M ₄和M ₅受体。M ₁受体主要分布在神经节、胃壁细胞和中枢神经系统；M ₂受体主要分布在心脏和突触前膜；M ₃受体主要分布在平滑肌、腺体和眼睛等。以上所有五种M受体亚型均可在中枢神经系统中发现。

根据其分布部位不同又分为N _N（nicotinic neuronal）受体和N _M（nicotinic muscle）受体两种亚型。N _N受体又称N ₁受体，分布在自主神经节和肾上腺髓质细胞膜上；N _M受体又称N ₂受体，分布在骨骼肌细胞膜上。

α受体主要分为α ₁和α ₂两种亚型。α ₁受体能被NA或甲氧明激动，被哌唑嗪阻断，主要分布在皮肤黏膜和内脏血管平滑肌、瞳孔开大肌、汗腺和唾液腺等部位；α ₂受体能被可乐定激动，被育亨宾阻断，主要分布在血管平滑肌、血小板、去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜等部位。

β受体又可分为β ₁、β ₂和β ₃三种亚型。β ₁受体主要分布在心脏和肾小球旁细胞；β ₂受体主要分布在支气管和血管平滑肌、去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜等部位；β ₃受体主要分布在脂肪组织。

DA受体又分为DA ₁（D ₁）和DA ₂（D ₂）受体，前者存在于中枢、肾和肠系膜血管等处，后者存在于脑和外周神经末梢等处。

作用于传出神经系统的药物，其药理作用的共性是影响传出神经系统的功能，或是拟似或是拮抗。因此，在熟悉去甲肾上腺素能神经和胆碱能神经生理功能的基础上，再结合各药的特性，则易于掌握每个药物的药理作用。

机体多数器官、组织都接受上述两大类传出神经的双重支配，因此在这些器官、组织上均存在着乙酰胆碱受体和肾上腺素受体。在多数情况下，两类神经兴奋时所产生的效应是相反的。当去甲肾上腺素能神经兴奋时，可见心脏兴奋、皮肤黏膜和内脏血管收缩、血压升高、支气管和胃肠道平滑肌松弛、骨骼肌和冠状血管扩张、瞳孔扩大、糖原分解等。这些功能变化，有利于机体适应环境的急骤变化。当胆碱能神经兴奋时，节前与节后纤维的功能有所不同，当节后纤维兴奋时（相当于递质ACh兴奋M受体产生的作用），基本上表现与上述相反的作用，即心脏抑制、血管扩张、支气管和胃肠道平滑肌收缩、腺体分泌增加、瞳孔缩小等。这些功能变化，有利于机体进行休整和积蓄能量。当节前纤维兴奋时（相当于递质ACh兴奋N _N受体产生的作用），可引起神经节兴奋和肾上腺髓质分泌AD。

尽管两类神经兴奋所产生的效应相反，但在中枢神经系统的调节下，它们的作用又是统一的，以共同维持所支配效应器的正常功能。当两类神经同时兴奋时，则占优势支配的神经的效应通常会显现出来（表 5-1）。

受体和递质是传出神经系统药物作用的两个方面，其中作用于受体的药物具有重要的临床价值，而作用于递质的药物，虽然在理论上有重要意义，但能广泛用于临床的不多。

许多传出神经系统药物通过直接与受体结合而产生作用，如结合后产生与递质相似的作用，称为激动药（agonist）；如结合后不产生或较少产生拟似递质的作用，相反却能妨碍递质与受体的结合，从而阻断冲动的传递，产生与递质相反的作用，称为阻断药（blocker），也称拮抗药（antagonist）。

直接影响递质合成的药物较少，且无临床应用价值，仅作药理学研究的工具药。如密胆碱（hemicholine）能影响ACh的合成，α-甲基酪氨酸（α-methyltyrosine）能抑制NA合成，但两者无临床应用价值。而卡比多巴（carbidopa）和苄丝肼（benserazide）抑制多巴脱羧酶，从而妨碍多巴形成多巴胺，如与左旋多巴合用可减少多巴胺在外周的合成，提高其疗效，减少外周不良反应。

有些传出神经系统药物可通过促进递质的释放而发挥递质样作用，如麻黄碱能促进NA的释放而发挥拟肾上腺素作用。有些传出神经系统药物也可通过影响递质在神经末梢的再摄取和贮存而发挥作用，如抗高血压药利血平抑制神经末梢囊泡对NA的再摄取，而使囊泡内NA逐渐减少以至耗竭，从而表现为拮抗去甲肾上腺素能神经的作用，导致血压下降。

抗胆碱酯酶药通过抑制AChE，影响ACh的水解，从而发挥拟胆碱作用。NA作用消失主要依赖于突触前膜的摄取1而完成，因此抑制摄取1的药物可以产生拟肾上腺素作用。虽然神经末梢内NA可被MAO破坏，但不是NA作用消失的主要原因，因此MAO抑制药并不能成为理想的外周拟肾上腺素药。

传出神经系统药物一般根据其作用性质和对受体的选择性不同，分类如下（表5-2）。

传出神经系统包括自主神经系统（包括交感神经系统和副交感神经系统）和运动神经系统。传出神经系统按末梢所释放的递质又可分为胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经，前者释放ACh，与之结合的受体为胆碱受体，后者主要释放NA，与之结合的受体为肾上腺素受体。胆碱受体分为M受体（M _1～5受体）和N受体（又有N _N、N _M受体），肾上腺素受体分为α受体（α ₁、α ₂受体）和β受体（β ₁、β ₂、β ₃受体）。M受体兴奋时产生M样作用，N _N受体兴奋时引起神经节兴奋、肾上腺髓质分泌AD，N _M受体兴奋时引起骨骼肌收缩，α ₁受体兴奋时主要表现为皮肤黏膜和内脏血管收缩、瞳孔扩大等，β ₁受体兴奋时引起心脏兴奋，β ₂受体兴奋时出现平滑肌松弛等。传出神经系统药物的作用方式有直接作用于受体和影响递质。传出神经系统药物可分为拟似药（胆碱受体激动药、抗胆碱酯酶药、肾上腺素受体激动药）和拮抗药（胆碱受体阻断药、胆碱酯酶复活药、肾上腺素受体阻断药）。

1.传出神经系统是如何进行分类的？

2.传出神经系统受体的分类、分布及主要效应是什么？

3.传出神经系统药物有哪些类别？