第二节　周围神经损伤及缺损的病理生理学改变

一、周围神经系统对损伤的反应

神经元是神经系统基本的结构与功能单位，而周围神经是由神经元突起——轴突聚集而成，内含运动、感觉和交感神经纤维。

正因为神经元是一个完整的细胞，周围神经损伤，通常多见的周围神经断裂伤，对于每一条神经纤维来说，其损伤性质不同于一般的组织（如骨、皮肤、血管）损伤，它属于细胞损伤的范畴，即轴突的损伤实质上是神经细胞整体的一部分损伤，若是神经断裂损伤，即为组成该神经干所有神经纤维的神经元（神经细胞）均有细胞损伤，并导致神经解剖学连续性的中断、神经功能障碍，使神经元胞体方向传来的离心性神经冲动不能继续传导至靶细胞，正常经顺行轴浆运输系统转运的神经介质及对靶细胞有营养作用的物质也不能继续转运至神经末梢，丧失了神经支配功能和一切其他作用；同时，正常从靶器官、靶细胞传来的向心性冲动中断，经逆行轴浆运输系统转运的、来自靶器官靶细胞、对神经元有重要神经营养作用的因子也不能转运至神经元胞体，直接影响着神经元的生存与功能维持，所以周围神经损伤后将不可避免导致整个神经元的损伤反应。

由于损伤的原因、程度不同，周围神经系统对损伤的反应完全不同。周围神经损伤包括周围神经纤维损伤与周围神经结缔组织、支持结构损伤两部分。周围神经局部损伤中神经纤维本身的损伤反应在病理学上分为两个主要类型（图2-2-1）：

1．神经损伤部无轴突连续性丧失，仅有短暂神经传导阻滞。在病理上表现为轻微损伤所致的节段性脱髓鞘与再髓鞘化。

2．轴突断裂，或同时伴不同程度的神经内结构损伤，导致神经损伤处轴突连续性中断，损伤平面及其以下、损伤平面以上一定范围内轴突变性。在病理上表现为较严重损伤所致的轴突变性与继发的轴突再生。

轴突断裂后，神经对损伤的反应可分为两个时期：

第一期：损伤平面以下神经纤维全长的轴突与髓鞘破坏，及损伤平面以上不同距离内相似的改变，称为沃勒变性（Wallerian degeneration），导致末梢器官与相应神经元分离。母体细胞及其连接也对神经损伤有反应，若这种逆行性神经元反应导致细胞变性，则整个轴突通路崩溃。

第二期：轴突存活部分的再生，以期恢复轴突至周边的连续性，这有赖于每条神经纤维的神经内膜管的状态。若神经内膜管完整性、连续性保留（Ⅱ°伤），生长的轴突定能长入原先其占据的神经内膜管内，并继续直接生长至神经末梢，恢复原有的神经再支配，称为非复杂性轴突再生（uncomplicated axon regeneration），其最终结局能恢复原先神经再支配形式，以致完全恢复功能。相反，神经纤维的断裂伤或其结构破坏（Ⅲ°以上伤），涉及神经内膜管的断裂破坏，使再生复杂化，影响着轴突生长进入原有的神经内膜管，更多时因神经瘤形成，轴突不能再生长入远端神经。即使外科修复，仍有可能进入陌生的神经内膜管；这部分再生的轴突常错误定向生长，导致神经再支配恢复形式与原先的结构及功能不同，称为复杂性轴突再生（complicated axon regeneration）。

周围神经结缔组织及支持结构的损伤反应涉及神经内膜、神经束膜、神经外膜，以及神经外膜以外的结缔组织成分的损伤、断裂、破坏、增生和神经内血管系统等病理变化。

另外，正常神经元胞体及其轴突结构和功能由一稳定的微环境来保证和维持，而血-神经屏障（BNB）是维持周围神经纤维内环境稳定的重要解剖学因素。神经损伤，血-神经屏障的解剖结构和功能也遭破坏，周围神经纤维内环境随之变化，各种局部因素（包括细胞、体液因子等）此时也可影响这种微环境，直接或间接影响周围神经的损伤反应和再生反应。

周围神经损伤致靶器官、靶细胞失神经支配，并发生结构上失神经改变、功能障碍。长时间（或永久）失神经支配者尚发生骨、关节、肌腱等结构的病理改变。

二、周围神经再生与成功再生

周围神经损伤后，只要神经元胞体存活，就有再生反应。但周围神经再生，并不等于就有周围神经再支配组织的功能恢复即成功再生（successful regeneration，也称有效或有用再生effective or useful regeneration）。

（一） 周围神经成功再生要点

1．损伤神经元胞体的存活

母神经元胞体经历逆行性反应后能恢复，直接表现在近段轴突尖部的再生启动。

2．近段轴突的芽生与延伸

近段再生轴突在适宜的微环境和必要的条件下（如Ⅴ°损伤行外科修复），越过神经损伤区长入适宜的远端神经施万细胞基底膜管内，且继续生长至神经末梢。适宜轴突生长的最佳环境就是远侧神经断端的微环境。

3．再生轴突与相应的末梢靶器官重建突触联系

如运动性轴突与肌肉运动终板重建联系，否则轴突的远侧再生将被浪费；同样感觉性轴突仅能与感觉性末梢器官相连才是有用的再生。建立联系的再生轴突进一步变化，恢复其原先的结构特征与生理特性，即再生轴突的最终成熟，且保证有足够数量的神经纤维，能完成对随意作用或对感觉刺激的适当反应（即保证轴突的质与量）。

4．神经再支配的靶器官的复原

能恢复原先失神经结构已发生的变化，确保其在神经再支配后能发挥有效的功能。若长期失神经支配的靶器官已发生纤维化等不可逆性改变则不可能有功能的恢复。

5．神经元合成神经介质及相关酶类等一些特殊物质

能恢复神经的传导、轴突运输及对靶器官的支配作用。

6．中枢神经系统能理解、整合周围神经的信号

如当轴突再生混淆时，中枢神经系统不得不适应或学习输入信号的意义。脑必须分析、处理、反应这些信号并输出适宜信息返回周围神经系统，产生有用的功能。周围神经损伤与修复后的运动、感觉康复再训练有益于周围神经功能恢复。

（二） 周围神经成功再生分期

Sunderland（1991）认为：周围神经成功再生，涉及一系列很复杂的过程，要完成这一系列事件的时间，即周围神经再生至功能恢复的时间分为四期。

1．初期延迟

神经元复原、近段轴突开始生长、再生轴突抵达损伤区所需的时间。其受损伤严重程度与离母细胞胞体的远近距离的影响。

2．损伤部位的延迟

为再生轴突横越损伤区所需的时间。其常包括在初期延迟内，但其代表了再生轴突进入损伤平面以下神经基膜管之前所需的时间。

3．在损伤平面以下轴突生长期

为再生轴突尖抵达周围末梢所需的时间。其受生长距离、轴突尖生长速度和在途中发生的任何延迟的影响。

4．功能恢复期

该期又包括两方面所需时间。①用以完成恢复轴突通道以决定单个纤维正常传导性质的变化，并可恢复足够数目、适宜联系以重建正常功能所需活动形式。②用以神经再支配靶器组织从失神经支配与被迫失用期中的恢复。它可在轴突与周围连续性恢复的期间或以后的任何期间被延迟或停止，这也是损伤、再生至恢复之间间隔时间变异很大的原因，使得要预见任何患者再生过程的精确时间及准确程度极其困难。

如果周围神经再生不能达到成功再生，这意味着再生不全（abortive regeneration）或浪费性再生（wastful regeneration）。有时也有再生轴突能恢复对相应靶器官的神经再支配，但在质和量上得不到保证，其结果只是恢复不完全或有障碍，如肌力Ⅰ级（M1），不能认为这是有用的功能恢复。

三、周围神经损伤后对神经元胞体的影响和保护

神经损伤后对胞体的影响如何，已有不少文献报道，但各家结果不尽相同，程度轻重不一。严重的导致胞体死亡，中等的处于无活性的“休眠”状态，轻度的依旧存活并能使轴突再生。实验研究结果尚众说纷纭，莫衷一是，但有两项影响因素已为研究者们所共识，即：胞体死亡数量与动物年龄成反比（年龄越小，胞体死亡量越大）；胞体损伤程度与神经损伤距离成反比（损伤部位越近，胞体伤情越重）。

既然神经损伤后对胞体有不同程度的影响，故神经损伤后如何保护胞体，已被重视。目前，不少实验研究证明，神经生长因子（NGF）和神经营养因子（NTF）有保护胞体减免死亡、促进轴突再生和保证功能执行的作用。

据实验研究表明，NGF对脊髓前角运动神经元有保护作用。实验观察切断SD大鼠坐骨神经后的变化：术后3周，脊髓前角运动神经元形态变化明显（尼氏体解聚、溶解、消失，胞核肿胀、边移、皱缩、碎裂，胞浆溶解等）；但经NGF注射对照的实验组，大多数脊髓前角运动神经元的形态接近正常。这一实验结果提示，外科医师处理周围神经损伤时，要重视神经干损伤所造成的神经元胞体损害；实验研究表明，在周围神经损伤的断端注射NGF，可以起到保护脊髓前角运动神经元不受损害的功效。

四、神经纤维损伤后的修复

神经纤维损伤后，修复目的是恢复其连续性能，已有的缝接技术研究颇多，如：外膜法、束膜法、套接法、粘合法、激光法和“细胞外科”法等。为了神经断端的功能束准确对位，对神经干内结构的定性和定位研究，也从剥离法、切片法、酶组化法、分子免疫法逐步深入。由于神经断端的显色鉴别操作不便，一些方法尚难推广应用，若能进一步解决活体原位涂染显示，将可取得临床实用效益。关于断裂性伤后的修复时机，目前多主张尽早修复。据西京医院报道，一组正中神经伤后1～14年才进行手术修复，其随访结果，优良率竟高达51.7%，提示人们对晚期神经损伤，应采取积极手术修复处理。

神经缺损后，修复机制的研究工作，涉及桥梁性作用、趋化性作用和微环境作用。

（一） 桥梁性作用

要求为再生的神经轴突提供跨越缺损部位的桥梁条件。作为桥梁桥接物的有神经组织桥接物、非神经组织桥接物和非生物材料桥接物三大类型。上述桥接物，已有报道的分别有自体神经、异体神经和异种神经，静脉、动脉、羊膜管、筋膜管、骨骼肌和骨骼肌管，人造硅胶管、人造Dacron管、透明质酸管和多孔性硅胶管等。从文献报道上看，桥接物的种类很多，所有研究论文的提出者均认为所研究的桥接物有实验或临床效益。可惜的是，众多的桥接物中，目前经过临床实践验证重复性好，能有共识的，只有自体神经移植物一项；对其他桥接物，多数反映不一，理解各异，在作用机制和应用时机上，尚有争议。由于缺乏系列的跟踪和严格的随访资料，许多很有前景的工作，迄今未能得出准确的科学结论，影响大面积推广应用，扩大效益。

（二） 趋化性作用

神经损伤后，再生轴突能自动识别远端神经的功能性质，并朝相应的靶器官生长，这种趋化性作用机制，已被公认为由靶器官产生的诱导性蛋白成分所致。近年来，在失神经支配骨骼肌、正常骨骼肌和施万细胞中，相继分离出分子量为67KD、35KD、22KD、14KD、6～10KD的蛋白成分。有的实验研究，曾证明这些蛋白成分，对运动神经元的存活和轴突定向生长有效。不少神经营养因子，在失神经支配的终末器官中，有高水平表达的现象。利用神经的趋化性机制，进行静脉小间隙桥接或在桥接管内，加入体外培养的施万细胞、神经组织匀浆、胚胎脑匀浆或NGF等已有所尝试，有待于进一步验证并探明机制。

（三） 微环境作用

周围神经的微环境，泛指神经纤维以外与神经束膜之间范围，其中包含有多种复杂的成分。由于施万细胞是周围神经系统具有特色的胶质细胞，在周围神经发育、损伤和再生过程中，兼有激活和抑制的相辅相成机制。因此，施万细胞又是微环境作用中的研究热点。已往研究证明，施万细胞增殖受到轴突、促细胞分裂因子（mitogen）、膜电位、神经损伤产物等的刺激作用。轴膜的提取物，可以促进施万细胞DNA合成，轴突表面的一种硫酸肝素蛋白多糖（HSPG），也是促进施万细胞有丝分裂的促进因子。在对施万细胞的大量研究工作中，能促进施万细胞分裂的物质多是肽类、蛋白质类物质，计有层黏蛋白（laminin）、纤维连结蛋白（fibronectin）、酸性和碱性成纤维细胞生长因子（aFGF、bFGF）、胶质细胞生长因子（GGF）、血小板源生长因子（PDGF）、施万细胞瘤源生长因子（SDGF）、肝细胞生长因子（HGF）、胰岛素样生长因子（IGF）等。但涉及上述物质作用机制的解释说明，尚各有千秋。在周围神经发育和再生中，施万细胞经过大量增殖后，逐渐分化，趋于稳定，停止增殖，保持平衡。这种生长抑制机制，可理解为施万细胞增殖到适宜程度后，自我反馈性调节。已有的研究工作认为，主动抑制施万细胞DNA合成的物质有Ⅰ型胶原、神经节苷脂或肠神经元有关因子。上述施万细胞研究工作提示今后应注意不同的研究设计，打破或维持这种增殖激活与生长抑制的平衡状态，以达到损伤修复的应用目的。微环境包含的成分较多，相互关系复杂，研究工作尚处于起步阶段，若能探明各种成分的作用，并能人为地加以调控，将能为神经轴突的新生提供良好的环境条件。

五、神经末梢和效应器的变化与保护

感觉末梢和运动终板，在失神经支配后的变化，已有不少报道：触觉小体消失较快，环层小体消失较慢，游离神经末梢有很强的恢复能力；运动终板在伤后半年后将消失，但对神经再生后能否新生仍有争议。

（一） 神经末梢

在行神经修复时，是否存在较完整的感觉神经末梢和运动终板，对神经功能的恢复有明显的影响。一般认为触觉小体在失神经支配后30周基本退行性改变消失。如果延迟至4个月后修复受损的神经，感觉功能的恢复将明显下降。虽然触觉小体消失后不能再生，但仍可由游离神经末梢的形成，恢复其部分功能。环层小体退变缓慢，神经修复后，其功能基本恢复。

长期以来，人们一直认为运动终板在退变后不能再生。近期的研究表明，一期和早二期修复的周围神经损伤，其功能恢复的各项指标，并无明显差异。即使是晚期修复，肌萎缩亦可得到改善，运动功能也可获得较好的恢复。这与运动终板不能再生的传统观点，尚有分歧，须作进一步的验证。

此外，终末器官在失神经支配后，还可分泌一些对神经元具有营养活性的蛋白。对成年动物周围神经损伤后的修复、再生具有怎样的作用，也需进一步的研究。

（二） 肌萎缩和变性的保护和重建

周围神经损伤修复中，功能恢复率不佳的重要因素之一，就是失神经支配后肌肉变性、萎缩和纤维化，特别是发展进化灵巧的手部内在肌最为明显。以往的研究，除加速神经再生外，采取过许多延缓手内肌萎缩的方法，如：生物电刺激、理疗、对肌肉进行被动活动等，但疗效均有限。在新的尝试中，顾玉东创用了一种“寄养法”，以图延缓手部内在肌的萎缩。新术式在臂丛撕脱后，用其他健在神经移位修复，在修复的神经再生未能达到手部前，借助腹股沟皮瓣保护，将腕部尺神经深支和正中神经与股神经缝合“寄养”。在第一期寄养术后，可保证手部内在肌长期不发生萎缩；第二期手术再将寄养于股神经的腕部神经与轴突再生可能达到的原位神经吻合。“寄养法”初步解决了手部内在肌萎缩的问题，但第二期手术仍不理想，表现为再生的神经动力不足，有待进一步探索。近期，一些实验研究在探索肌的再生途径，初步观察到，肌细胞周围的卫星细胞，有分化成长为肌细胞的可能性。展望手内在肌功能重建的研究工作，将在传统方法的基础上，向生物高技术领域探索，期望在神经再生因子的机制上，找到突破性的新成果，造福于伤残患者。

（顾立强）