第九节　细胞凋亡的异常调节

正常细胞到癌细胞的转化不仅需要异常增殖和分化的信号，也改变了细胞死亡机制，或者说是细胞凋亡。在星形细胞瘤中，最常见的扰乱细胞凋亡的原因是:如上面所讨论，异常活化的PI3- K、Akt、mTOR途径介导了抗凋亡或促生存通路的激活。其他在星形细胞瘤改变凋亡的调节因子包括了死亡受体家族的成员，如Fas。人脑胶质瘤中过渡表达FAS配体(FasL)，Bcl- 2和TGF-β2。这些都被认为对细胞凋亡和免疫过程具有调节作用，但其表达与预后无关(Choi等，2004年)。已知，对Fas介导的凋亡的抵抗作用通过逃避宿主的免疫系统促进肿瘤的生长。肿瘤细胞对Fas介导的凋亡存在抵抗作用，而IFNγ干扰素能使人脑星形细胞瘤细胞对Fas信号敏感。它们的分子机制在对Fas信号途径相关的33个基因表达的一项研究中进行了探究(Choi等，2004 年)。除了能以时间和剂量依赖形式增加Fas和TRAIL的表达，IFNγ还能使胱天蛋白酶(caspase)1、4和7的MRNA表达增加。一项使用特定的胱天蛋白酶抑制剂的研究表明，在Fas敏感的人类GBM细胞系中，Fas诱导的细胞死亡是由胱天蛋白酶1、3和8介导的。有趣的是，IFNy能够上调胱天蛋白酶1，而不是胱天蛋白酶3或8。而且这种改变发生在Fas敏感的CRT- J细胞中，而不是在Fas抵抗的U373- MG细胞上(Song等，2003)。对辐射或化疗诱导的细胞凋亡的抵抗作用是GBM治疗中的障碍之一。已有研究表明，GBM中存在细胞凋亡抑制因子(IAP)家族成员的过渡表达或基因扩增，如生存素、XIAP、cIAP1或cIAP2。而这些凋亡抑制因子在非肿瘤细胞中是相当少或不存在的。人们提出，IAP抗凋亡活性的机制可能是IAP对胱天蛋白酶直接/间接的抑制，或通过刺激NF- KB对转录的影响作用。最近有报道称，用载有X-连锁IAP的反义RNA的腺病毒感染恶性胶质瘤细胞可以耗竭内源性XIAP，并促进总胱天蛋白酶的激活和细胞凋亡。此外，该腺病毒- XIAP可以作为基因治疗诱导颅内胶质瘤的细胞死亡，并延长裸鼠生存期，降低致瘤性。这些研究结果都增强了凋亡调节因子作为人脑胶质瘤的治疗靶点的潜力。