7　抗肿瘤药物的不良反应及其处理

一、抗肿瘤药物的近期和远期不良反应

不良反应包括药物的副作用、过量或高剂量导致的毒性、过敏和药品导致的其他意外事件，是各国目前密切关注的课题。药物不良反应的监测是各国药政部门的重要任务之一。抗肿瘤药物由于其本身的特点，我们总称为不良反应，不再细分哪些是药物本身的副作用和由于过量导致的毒性作用。所有细胞毒类抗肿瘤药物都应当视为剧毒药，必须谨慎、合理应用，因为药物本身可能引起严重不良反应。医生必须对这些药物有较深的了解，包括药代动力学特点，药物之间的相互作用，是否有器官特异性毒性，预防和谨慎观察过敏反应。合理用药是相对的，要不断学习不断提高业务水平，才能胜任临床工作。并根据循证医学、规范化和个体化的原则减少失误，使患者获益。对于内分泌治疗和靶向治疗药物在应用时应当分清哪些是副作用，哪些是毒性作用，以便调整剂量。应用抗肿瘤药的注意事项:

1.治疗前患者必须有明确的病理或细胞学诊断。多数抗肿瘤药物均有一定毒性，所以不能作“诊断性治疗”或“安慰性治疗”，以免给患者带来不必要的损失。

2.患者需要一般状况较好(Karnofsky评分在50～60以上，WHO评分为0～1)，血象和肝肾功能正常才能耐受抗肿瘤治疗。

凡有以下情况者应当谨慎考虑药物和剂量:

(1)年老体弱

(2)既往接受过多程化疗或(及)放疗

(3)肝肾功能异常

(4)明显贫血

(5)白细胞或(及)血小板减少

(6)营养不良

(7)肿瘤导致多发骨转移

(8)肾上腺功能不全

(9)有发热、感染或其他并发症

(10)心肌病变

(11)过敏体质

(12)有出血倾向

(13)食管、胃肠有穿孔倾向者

(14)已经有明显恶液质的患者除非所患是敏感肿瘤，由于不能耐受抗肿瘤治疗的不良反应，一般应当不推荐化疗或生物治疗。

抗肿瘤药物的不良反应一般分为:

1.急性和亚急性不良反应

指在用药后当时和疗程内出现的过敏、恶心呕吐、腹泻;血液学、肝肾功能、手指麻木、皮疹、手足综合征和脱发等。

2.长期不良反应

指在停药后甚至停药后多年出现的不良反应，包括神经毒性、造血功能障碍、间质性肺炎、心脏毒性、内分泌失调、畸胎、第二肿瘤等。

抗肿瘤药物的不良反应的严重程度可以采用一定的标准来评价。WHO标准是评价抗肿瘤药物的经典标准，将其分为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度。Ⅰ度是指轻度反应，Ⅱ度是中度反应，Ⅲ度为严重反应，Ⅳ度是可以致命的严重不良反应。不言而喻，在治疗实施过程中Ⅰ、Ⅱ度是允许的，Ⅲ度是应当避免的，应当调整剂量，出现Ⅳ度不良反应需要立即停药并进行处理、急救。近年来，美国NCI的不良事件常用术语标准(common terminology criteria for adverse events，CTCAE)得到了广泛的应用。其中不良事件是指与所施行的医学治疗或程序有时间相关性的任何不利或者非预期的症状、体征(包括异常的实验室检查发现)、疾病，不论是否认为与医学治疗或者程序相关。不良事件分为1-5级，其中5级指死亡。

表7-1～2分别列举常用化疗药物的近期与远期毒性，表7-3～5分别为治疗中出现骨髓抑制与肝、肾功能损伤时常用抗癌药物的剂量调整，表7-6(见书后折页1～6)节录了临床中较常见不良反应的CTCAE标准，此标准的完整版可以参阅:http://ctep.cancer.gov/。

决定应用抗肿瘤药后应当遵循下列原则:

(1)确定抗肿瘤治疗后应定出具体计划，选用合适的药物、配伍、剂量、途径、方法与疗程。不可长期用药或盲目提高剂量。治疗中必须密切观察有无过敏、消化道反应、骨髓抑制、肝肾功能损伤等，并给予适当的处理。

(2)疗程结束后应当长期随访，观察可能的远期不良反应。

(3)在治疗出现下列情况时应当立即停药，并采取必要的措施:①呕吐频繁影响进食或电解质平衡;②腹泻超过每日5次或出现血性腹泻;③任何3度以上的不良反应;④心肌损伤;⑤中毒性肝炎;⑥中毒性肾炎;⑦化学性肺炎或肺纤维变;⑧穿孔、出血、栓塞、休克等严重并发症。

治疗失败的常见原因:

1.患者方面

一般情况太差，重要器官功能不全，不能耐受足够剂量的抗肿瘤治疗。因此患者在出现疗效之前即需停止治疗，得不偿失;有些患者不能配合，急于求成。未观察药物的最佳效果即要求改药。

2.肿瘤方面

原发或继发耐药;肿瘤增殖比例低下;肿瘤所在区域(所谓的“避难所”)药物不能或难于进入，如颅内转移等。

3.医生方面

未按治疗规范根据内科治疗的适应证决定治疗;选择药物和方案不当，特别是内分泌和靶向治疗，对药物作用的受体、基因表达情况不明或不当;对治疗可能需要的显效时间或剂量缺乏了解，过早停药;未能适当处理药物的不良反应;给药途径不当导致治疗失败;对综合治疗缺乏认识在应该采取其他治疗手段时继续内科治疗，未能掌握机会等。

表内所述仅供一般参考，医生必须根据患者情况区别对待。

(石远凯　孙　燕)

二、抗肿瘤药物的重要不良反应和处理

(一)骨髓抑制及其处理

1.临床表现

骨髓抑制是化疗最常见的限制性毒副反应。粒细胞半衰期6～8小时，因此，最先表现为粒细胞下降。血小板半衰期5～7天，降低出现较晚。红细胞半衰期120天，化疗影响较小，通常下降不明显。不同类型化疗药骨髓抑制的程度，出现及持续时间以及骨髓功能恢复的时间均有不同。去甲长春花碱、紫杉醇、拓扑替康、吉西他滨、氮芥类烷化剂、蒽环类抗癌药、鬼臼毒类药、甲氨蝶呤、亚硝脲类、卡铂、塞替派等药物骨髓抑制程度较重。培美曲塞、博来霉素、长春新碱、门冬酰胺酶及顺铂骨髓抑制较轻。去甲长春花碱、紫杉醇、吉西他滨、氮芥类、环磷酰胺、蒽环类、鬼臼毒类药、甲氨蝶呤及顺铂等骨髓抑制出现快、恢复快，白细胞减少最低值出现在用药后1～2周左右，约2～3周恢复。而亚硝脲类、丝裂霉素、丙卡巴肼、白消安等白细胞减少最低值出现晚，约3～8周不等，恢复也较慢，约1～2个月。白细胞减少＜1.0×109/L特别是粒细胞＜0.5×109/L持续5天以上，患者发生严重细菌、霉菌或病毒感染机会大大增加，可达90%以上，且病情危重。血小板＜50.0×109/L，特别是＜20.0×109/L则处于出血危险，可发生脑出血、胃肠道及妇女月经期大出血等。

2.治疗

通常白细胞＜3.5×109/L，血小板＜80.0×109/L不宜使用骨髓抑制的化疗药物(急性白血病例外)。白细胞＜2.0×109/L或粒细胞＜1.0×109/L，应给予G-CSF或GM-CSF治疗。G-CSF作用主要包括:①刺激骨髓CFU-G向成熟中性粒细胞分化、增殖;②促进骨髓成熟中性粒细胞向外周血释放;③激活成熟中性粒细胞功能、延长其寿命;④刺激骨髓造血干细胞向外周血释放。GM-CSF主要作用于骨髓造血细胞分化的较早阶段，促进CFU-GM的增殖分化，进而促进粒系统和单核巨噬系统细胞的增殖，使外周血粒细胞和单核细胞的数量都有明显增加。一旦白细胞＜1.0×109/L或粒细胞＜0.5×109/L，可考虑适当应用抗菌药物预防感染，一旦出现发热应立即做血培养和药敏，并给予广谱抗生素治疗，同时给予G-CSF或GM-CS升白治疗。应该特别指出的是G-CSF或GM-CSF只能在一个周期的化疗药物用药完全结束的48小时以后才能应用。如果在化疗开始前或化疗过程中应用G-CSF或GMCSF，经G-CSF或GM-CSF刺激后增加的中性粒细胞很快会被化疗药物破坏，非但不能减轻化疗药物对骨髓造血功能的抑制，还会加重其对骨髓储备功能的损伤，增加重度骨髓抑制的风险。

血小板 ＜50.0×109/L可皮下注射白介素-11(IL-11)或血小板生成素(TPO)并酌情应用止血敏等预防出血。血小板＜20.0×109/L属血小板减少出血危象，应予输注血小板及较大剂量止血敏等治疗。

血红蛋白 ＜100g/L，可皮下注射促红细胞生成素(EPO)，同时注意补充铁剂。

(胡兴胜)

参考文献

Ganti A，Loberiaz FR，Kessinger A.Factors affecting bone marrow toxicity following administration of carboplatin and paclitaxel in patients with non-small cell lung cancer.Anticancer Research，2010，30:1365-1370

(二)消化道反应及其处理

消化道反应包括食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、黏膜炎、肝功能损害、便秘等是化疗药物最常见的不良反应之一。本章节主要介绍恶心/呕吐的处理。

恶心/呕吐是最常见的消化道反应。剧烈的恶心/呕吐可以导致病人脱水、电解质紊乱、摄入不足、一般状况衰弱，有时还可能导致吸入性肺炎。恶心/呕吐控制不佳会使病人对化疗产生畏惧甚至拒绝，也可能因此而更改治疗方案。因此，有效控制恶心/呕吐对化疗的顺利进行和提高患者的生活质量具有重要的意义。

1.恶心/呕吐的分类

恶心/呕吐按发生的规律可以分为以下5类:急性呕吐:用药后数分钟到数小时内出现，多于用药后5～6小时最高峰，一般24小时内缓解;迟发性呕吐:用药24小时后出现，常见于DDP、CBP、奥沙利铂、CTX和ADM。DDP引起的迟发性呕吐常于给药后48～72小时达最高峰，最长可持续6～7天;预期性呕吐:前一次化疗中出现恶心/呕吐的病人，在下一次化疗开始前就出现恶心/呕吐，属条件反射，发生率18%～57%，常以恶心为主，年轻人的发生率高于老年人;突破性呕吐:指在给予预防性止吐治疗后仍出现的且需解救治疗的呕吐;难治性呕吐:指预防性或解救性止吐治疗均失败的呕吐。

化疗药物的种类、剂量和给药途径是决定恶心/呕吐严重程度最主要的因素。其他的一些因素也会影响恶心/呕吐的严重程度，包括:女性患者、既往化疗史者呕吐往往相对较重;儿童、老年人和经常大量饮酒者呕吐较轻。

2.抗癌药物致吐性强弱的分类

抗癌药物致吐性强弱按引起呕吐的发生率高低(在不预防止吐治疗的前提下)，分为高致吐性(＞90%)、中致吐性(30%-90%)、低致吐性(10%-30%)和很低致吐性(＜10%)。表7-7总结了常见静脉化疗药物和一些生物靶向药物的致吐性强弱。

口服抗癌药物的致吐性相对较弱，属于中-高致吐性的药物较少，主要包括:足叶乙甙胶囊、替莫唑胺、米托坦、克唑替尼、雌二醇氮芥、环磷酰胺片(＞100mg/m2/天)。多数药物的致吐性较低或很低，包括:环磷酰胺片(＜100mg/m2/天)、氟达拉滨、卡培他滨、厄洛替尼、吉非替尼、阿西替尼、拉帕替尼、来那度胺、瑞格菲尼、帕唑帕尼、尼罗替尼、索拉非尼、舒尼替尼、沙利度胺和凡德他尼。

3.化疗药物引起呕吐的机制

化疗药物引起的呕吐是一个复杂的过程，呕吐的完成实质上受一系列神经冲动支配。一般认为，化疗药物及其代谢产物使消化道黏膜细胞受到损伤，释放出5-羟色胺(5-HT)，作用于肠道迷走神经上的5-羟色胺3(5-HT3)受体，使迷走神经产生冲动传递至大脑的化学感受区。另一方面，化学药物及其代谢产物可以直接作用于化学感受区。化学感受区被激动后发出神经冲动传递至呕吐中枢。最后，呕吐中枢发出神经冲动至唾液中枢、腹肌、颅神经和呼吸中枢等，在多个效应器官的协作下最终完成呕吐。此外，一些精神和感觉因素也可引起呕吐。上述神经冲动的传递由神经递质及其相应的受体介导。呕吐中枢、消化道、化学感受区分布着众多的与呕吐神经冲动传递相关的神经递质受体。参与呕吐的神经递质和受体包括5-羟色胺3(5-HT3)和多巴胺受体、乙酰胆碱、皮质醇、组织胺、阿片类物质受体和神经激肽-1(NK-1)受体。

4.止吐药物的作用机制和分类

现有的止吐药物主要通过抑制介导呕吐的神经递质或其受体而达到抑制呕吐的目的。按作用对象的不同，可分为多巴胺受体拮抗剂，如胃复安;5-HT3受体拮抗剂;皮质类固醇;苯二氮 类;大麻类;抗胆碱能药和抗组胺药，如苯海拉明;NK-1(P物质)受体拮抗剂，如阿瑞比坦。

5-HT3受体拮抗剂

5-HT3受体拮抗剂是目前应用最多的止吐药，通过阻断5-HT3受体而发挥止吐作用。临床上常用的5-HT3受体拮抗剂种类较多，按其作用特点分为第一代和第二代。第一代5-HT3受体拮抗剂包括昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、雷莫司琼、阿扎思琼、多拉司琼，第二代为帕洛诺司琼(表7-8)。

第一代5-HT3受体拮抗剂的特点:与5-HT3受体的亲和力相似，半衰期均＜9小时，其中昂丹司琼的半衰期最短为4小时左右，因此需每日给药2-3次;肝肾功能异常不必调整剂量;个体差异大，建议用最小有效剂量;对急性恶心/呕吐的疗效确切，完全控制率(CR，指没有呕吐且不需后续再次给予止吐药物):高剂量顺铂为48%～73%，中致吐性抗癌药物为60%～85%;第一代5-羟色胺3受体拮抗剂对迟发性呕吐的控制不佳，对预期性恶心/呕吐的疗效也不理想。常见的副作用包括头晕/头痛、腹部不适、便秘、嗜睡、腹泻，偶有转氨酶升高。

第二代5-HT3受体拮抗剂为帕洛诺司琼，其特点为: 与5-HT3受体的亲和力较第一代强30～100倍，药物血浆半衰期长达40小时;对急性恶心/呕吐的控制率并不显著优于第一代拮抗剂，但对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显好于第一代;副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似。FDA批准的适应证为(2003.7):中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐;中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐。

帕洛诺司琼对高致吐性化疗药物的止吐研究:双盲随机对照Ⅲ期临床研究中，67%的患者预防性应用皮质类固醇。对高致吐性方案(DDP≥60mg/m2，或CTX＞1500mg/m2，或达卡巴嗪)，帕洛诺司琼0.25mg和昂丹司琼32mg对急性呕吐的完全控制率分别为64.7%和55.8%，对迟发性呕吐(化疗后24～120小时)的完全控制率为42.0% 和28.6%。这一研究的结论为帕洛诺司琼对高致吐性化疗药物所致急性恶心/呕吐的完全控制率与昂丹司琼相似，对迟发性恶心/呕吐的完全控制率稍好于昂丹司琼。而另一Ⅲ期研究中，帕洛诺司琼对中致吐性化疗药物引起的急性呕吐(分别为81.0%和68.6%，P＜0.01)和迟发性呕吐的完全控制率均显著好于昂丹司琼(分别为74.1% 和55.1%，P＜0.01)。

帕洛诺司琼与昂丹司琼、多拉司琼的不良反应发生率、严重程度均相似，主要有:头痛、便秘、腹泻、头晕、疲劳、腹痛、失眠等。国内研究中观察到的不良反应，主要包括便秘(12.88%)、头痛(9.09%)、头晕(17.42%)、疲劳(7.58%)、腹痛(4.55%)、失眠(2.27%)、口干(4.55%)等。对于患有或可能发展为心脏传导间期延长的病人应谨慎使用帕洛诺司琼。这些患者包括:低钾血症或低镁血症患者，服用利尿药而导致电解质异常者，先天性QT综合征的患者，服用抗心律失常或其他药物导致QT间期延长的患者，和给予累积高剂量蒽环类药物治疗者。

皮质类固醇激素

皮质类固醇激素的止吐机制不明，以地塞米松最常用。皮质类固醇是对迟发性呕吐最有效的药物，单用完全控制率45%左右，推荐用法:地塞米松8mg，p.o.，bid。皮质类固醇与5-HT3受体拮抗剂联合应用可以提高对急性呕吐的控制率，使完全控制率提高5%～20%。推荐用法:化疗前静脉单次，地塞米松剂量:12～20mg。副作用:体液潴留，情绪改变，失眠，胃溃疡，血糖升高。

NK1(P物质)受体拮抗剂-阿瑞匹坦(aprepitant)

阿瑞匹坦(aprepitant)为NK-1(P物质)受体拮抗剂。NK-1存在于中枢神经系统的孤束核和最后区，还存在于胃肠道内的神经元里，少部分与5-HT共同存在于嗜铬细胞。P物质参与了致吐过程。P物质通过NK-1受体发挥作用。阿瑞匹坦可以与P物质竞争性地与受体结合，阻断P物质与受体的结合。单独应用止吐效果不明显，但与5-HT3受体拮抗剂和地塞米松联合增加对高致吐性化疗药物引起的急性和迟发性呕吐的疗效。用法:化疗前125mg口服，化疗第2、3天各口服80mg。

2个随机试验证实常规的止吐方案联合阿瑞匹坦增加对高剂量顺铂所致急性和迟发性呕吐的控制。一项Ⅲ期研究中，高剂量顺铂＞70mg/m2的521例患者随机分组接受标准的昂丹司琼联合地塞米松±阿瑞匹坦。A组:昂丹司琼 32mg，d1;地塞米松 20mg，口服，d1，8mg，口服，bid，d2-4;B组(阿瑞匹坦组):阿瑞匹坦125mg，po，d1，80mg，口服，d2-4;昂丹司琼32mg，d1，地塞米松12mg，口服，d1，8mg，口服，d2-4。结果，A和B组对急性呕吐的完全控制率分别为79.1%和89.2%，对迟发性呕吐的控制率分别为55.8%和75.4%(P＜0.01)。而另一项Ⅲ期研究中，加用阿瑞匹坦后明显提高对顺铂引起的急性和迟发性呕吐的完全控制率(分别提高了22%和35%)。

阿瑞匹坦是细胞色素同工酶3A4的底物和诱导剂，因此可能影响经CYP3A4代谢的药物的代谢产生影响并改变他们的血浆浓度。此外，阿瑞匹坦可以影响地塞米松、甲基强的松龙、华法令的药代，同时应用需谨慎。阿瑞匹坦可以降低避孕药的血浆AUC，对避孕产生影响。在多数临床研究中，阿瑞匹坦不增加化疗的不良反应，但在一些临床试验中，观察到接受阿瑞匹坦治疗的患者严重感染的发生率增加(6%vs 2%，P＜0.001)，但中性粒细胞减少性发热和严重的血液学毒性的发生率并未增加。

5.急性呕吐的预防和处理原则

急性呕吐的处理目标是预防，止吐药应在化疗前给予。止吐药给药途径有口服、静脉、经肛门和肌注。止吐药口服与静脉给药有同样的效果，且更经济和安全。一般推荐采用有效生物学效应的最小剂量。应根据抗癌药物的致吐性强弱并同时结合病人的特点来制定止吐方案，对于中高致吐性抗癌药物引起的呕吐，5-HT3受体拮抗剂是最主要的止吐药物(具体方案参见9:推荐的止吐方案)，可以联合皮质类固醇。止吐疗效不好时，要考虑到有无其他引起恶心/呕吐的因素，如肠梗阻，前庭功能障碍，脑转移，电解质紊乱，高钙血症，高血糖，低钠血症，尿毒症，合并用药如阿片类药物，肿瘤或化疗药物引起的肠麻痹，精神因素如焦虑和预期性恶心/呕吐。应重视止吐药物的副作用，如便秘，尤其在连续多天给予止吐药物时，必要时应适当给予通便的药物。

6.迟发性呕吐的处理

地塞米松对迟发性呕吐有肯定的疗效，完全控制率45%左右。阿瑞匹坦+地塞米松进一步提高疗效，完全控制率68%左右。在一些情况下可采用地塞米松+胃复安或苯海拉明。第二代5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼对中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐有一定效，而第一代5-HT3受体拮抗剂单药对顺铂引起的迟发性反应无明显疗效。高剂量顺铂治疗结束后应再给予止吐治疗至少3天。

7.预期性呕吐的处理

各类止吐药预期性呕吐的疗效均不理想。预期性呕吐的治疗关键在于预防，即在第一次化疗时采用最佳的止吐治疗，以减少突破性呕吐的发生;其他的可配合行为干预疗法:如放松/系统脱敏疗法、催眠/诱导联想、音乐和针灸，抗焦虑和镇静治疗可起到一定的作用，常用阿普唑仑(Alprazolam):0.5～2mg口服，tid，从治疗前一天晚上开始;氯普唑仑(Lorazepam):0.5～2mg口服，治疗前一天晚上和治疗当天早上。

8.突破性呕吐的处理

对于突破性呕吐，预防比治疗更重要。如出现突破性呕吐，应根据病人的需要给予与化疗前不同类型的止吐药物，可以联合用药。如化疗前已用5-HT3受体拮抗剂，则可选用胃复安、苯海拉明、氟派定醇、地塞米松等，一般经静脉、肌注或经肛门给药，口服不适合，强调按预期的时点给药，而不是按需给药，下一周期化疗前应重新调整止吐方案。

9.推荐的止吐方案

高致吐性抗癌药物

对于高致吐性抗癌药物推荐三药联合的止吐方案。

急性呕吐:

5-HT3受体拮抗剂:昂丹司琼8mg，每日2次;或格拉司琼3mg每日1次;或托烷司琼5mg，每日1次;或多拉司琼100mg，每日1次;或帕洛诺司琼0.25mg，每日1次。

地塞米松:12mg，口服or IV，d1

10～20mg，口服or IV，d1(如未用阿瑞匹坦)

阿瑞匹坦:125mg，口服，d1。

±氯普唑仑0.5～2mg PO or IV or舌下，q4h or q6h，d1

±H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂

迟发性呕吐:

地塞米松:8mg，口服or IV，d2～4

8mg，口服or IV，bid，d2～4(如未用阿瑞匹坦)

阿瑞匹坦80mg，口服，d2～3

±氯普唑仑0.5～2mg PO or IV or舌下，q4h or q6h，d2～4

±H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂

中致吐性化疗药物

对于中致吐性抗癌药物引起的急性呕吐，推荐二联或三联方案:

5-HT3受体拮抗剂+地塞米松

或:5-HT3受体拮抗剂+地塞米松+阿瑞匹坦(选择性病人)

±H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂

对于迟发性呕吐，可视情况选择下列方案

地塞米松8mg，po/iv，qd，或4mg，po/iv，bid(首选)

或:阿瑞比坦80mg PO，d2-3

地塞米松8mg PO or IV，d2-3

±氯普唑仑0.5～2mg PO or IV or舌下含服，q4～6h

或:5-HT3受体拮抗剂单药口服或静脉

或:胃复安10～20mg，qid

±苯海拉明25～50mg，po/iv，q4～6h

±H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂

低致吐性抗癌药物

对于低致吐性抗癌药物，推荐以地塞米松或胃复安为主的方案，可选择:

地塞米松12mg/日，PO or IV

或:甲派氯丙嗪10mg，PO or IV，q4～6h

或:胃复安20～40mg，PO或im，q4～6h

±苯海拉明25～50mg，PO or IV，q4～6h

±H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂

很低致吐性抗癌药物

一般不推荐预防止吐药物。如化疗后出现恶心/呕吐，推荐以地塞米松或胃复安胃主的方案。

(周爱萍　刘　鹏　王金万)

参考文献

1.Gralla R，Lichinitser M，Van Der Vegt S，et al.Palonosetron improves prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following moderately emetogenic chemotherapy:results of a double-blind randomized phase III trial comparing single doses of palonosetron with ondansetron.Ann Oncol.2003;14(10):1570-1577

2.Aapro MS，Grunberg SM，Manikhas GM，et al.A phase III，double-blind，randomized trial of palonosetron compared with ondansetron　in　preventing　chemotherapy-induced nausea and vomiting following highly emetogenic chemotherapy.Ann Oncol.2006;17(9):1441-1449.

3.Hesketh PJ，Grunberg SM，Gralla RJ，et al.The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting:a multinational，randomized，double-blind，placebo-controlled trial in patients receiving high-dose cisplatin-the Aprepitant Protocol 052 Study Group.J Clin Oncol.2003;21(22):4112-4119.

4.　Poli-BigelliS，Rodrigues-Pereira　J，CaridesAD，et al.Addition of the neurokinin 1 receptor antagonist aprepitant to standard antiemetic therapy improves control of chemotherapy-induced nausea and vomiting.Results from a randomized，double-blind，placebo-controlled trial in Latin America.Cancer.2003;97(12):3090-3098.

5.dos Santos LV，Souza FH，Brunetto AT，et al.Neurokinin-1 receptor antagonists for chemotherapy-induced nausea and vomiting:a systematic review.J Natl Cancer Inst.2012; 104(17):1280-1292.

(三)皮肤不良反应及其处理

抗癌药物引起的皮肤不良反应包括皮疹、手足皮肤反应、皮肤干燥、瘙痒、脱发、色素沉着/减退、毛发脱落和甲沟炎/指甲改变等，其中以手足皮肤反应和痤疮样皮疹最受临床关注。皮肤不良反应不仅损害患者的生理健康，增加患者的经济负担，而且对心理健康带来很大的影响，更重要的是经常影响治疗的顺利进行和导致药物减量。因此，重视皮肤不良反应的处理具有重要的临床意义。本章节主要介绍手足皮肤反应和痤疮样皮疹。

1.手足皮肤反应

手足皮肤反应的临床表现

手足皮肤反应(hand foot reaction，HFR)以手掌和足底红斑及感觉异常为主要表现，又称掌跖红斑综合征(palmar planter erythrodysesthesia syndrome，PPES)。最常见于化疗药物中的氟尿嘧啶、脂质体多柔比星，还可见于阿糖胞苷、多西紫杉醇、环磷酰胺和去甲长春花碱等，一些新颖的多靶点抗血管生成靶向药物如索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼和阿西替尼也可引起手足皮肤反应，且发生率高。

手足皮肤反应初期表现为手掌、足底、指/趾末端的感觉异常、刺痛感、麻木、充血和红斑，可有皮肤的增厚、粗糙，继而出现疼痛、皲裂、脱屑和脱皮，严重患者可以出现水泡、湿性溃疡伴重度疼痛，以至于显著影响日常活动。手足皮肤反应多具有自限性，但再次给药后可反复出现。靶向药物引起的手足皮肤反应表现与化疗药物基本相似，但手掌、足底和指/趾皮肤的增厚和脱皮往往更为显著。手足皮肤反应的分度常参考NCI-CTC和WHO的标准(表7-9)。

氟尿嘧啶类药物引起的手足皮肤反应与给药方式和药物类型有关，氟尿嘧啶静脉快速注射、持续静脉点滴给药所致手足皮肤反应的发生率分别为5%～13%和17%～29%。口服的氟尿嘧啶类药物中卡培他滨引起的手足皮肤反应率显著高于静脉氟尿嘧啶。卡培他滨所致的手足皮肤反应发生率22%～60%，3级为17%～24%，发生率与初始剂量和累积剂量有关，中位发生时间为用药后的79(11～360)天。去甲长春花碱持续静脉点滴的发生率为6%～7%，脂质体阿霉素的发生率达到40%～50%，3/4度为20%左右(表7-10)。

化疗药物引起的手足皮肤反应的主要病理表现包括:角质细胞的角化不良，基底层的空泡变性，局部角化过度，颗粒层增厚，炎性反应，血管扩张，血管周围以淋巴细胞为主的白细胞浸润。这些炎性反应的发生可能和环氧化酶(COX-2)过表达有关。抗血管生成的小分子酪氨酸激酶抑制剂引起的手足皮肤反应的病理表现与化疗药物基本一致，但表皮层增生和棘层肥厚往往更加显著。

引起手足皮肤反应药物相关的因素包括:药物的单次剂量、药物峰浓度、累积剂量和给药方式。如氟尿嘧啶，手足皮肤反应的发生率以卡培他滨口服最高，持续静脉输注氟尿嘧啶其次，静脉推注的氟尿嘧啶最低。一些研究的单因素分析还表明，老年患者、女性、ECOG评分差的患者手足皮肤反应的发生率高于其他患者。

化学药物引起皮肤手足反应的确切机制尚不清楚。一个基本的因素是手掌和脚掌表皮基底细胞的高增殖率使得这些细胞对化疗药物的毒性尤为敏感。卡培他滨相关的手足皮肤反应可能的机制包括:手足皮肤胸苷磷酸化酶高表达而二氢嘧啶脱氢酶低表达，引起卡培他滨代谢产物的局部蓄积，导致皮肤损伤的加重。也有学者认为卡培他滨可以经汗腺排出，而手和足部皮肤的汗腺数量丰富，因此造成药物在这些部位的浓度较高。此外，手和足部的血运丰富，温度较高也可能是导致手足皮肤毒性的原因。基于手足皮肤反应的病理表现为一种炎性反应，也有学者推理其发生机制可能与环氧化酶(COX-2)的过表达有关。经汗腺分泌也被认为可能与脂质体阿霉素引起的手足皮肤反应有关。靶向药物引起手足皮肤反应的机制可能为VEGFR和PDGFR被阻断，导致血管修复机制损坏，而手足部为压力承受区域，血管更容易被破坏，毛细血管被破坏后，药物逃逸至肢端皮肤，导致局部不良反应的加重(表7-11)。

预防和治疗

支持性预防措施:穿戴宽松的鞋袜和手套，鞋子加用软垫以减少摩擦。避免反复搓揉手脚，避免暴露于过热和压力高的环境中，外出时避免长时间阳光直射。局部经常涂抹保湿的润滑乳液。有学者观察到采用冰袋冷敷降低手足皮肤的温度，对预防脂质体阿霉素和氟尿嘧啶输注引起的手足皮肤反应可起到一定的作用。将手足浸泡入凉水中有助于缓解疼痛，出现水泡和溃疡时应及时请皮肤科医生处理。含激素的软膏局部涂抹对减轻红肿疼痛有一定帮助。

暂停治疗和药物减量是减轻手足皮肤反应的最有效措施，可根据反应的严重程度和发生次数制定相应的策略。推荐的卡培他滨的减量方法见表3。

一些临床研究中观察到大剂量的维生素B6对预防和减轻卡培他滨和脂质体阿霉素引起的手足皮肤反应有效。在不同的研究里，维生素B6的剂量变化较大，从50mg每日3次，到100mg每日3次。一项含198例患者的回顾性分析表明，接受卡培他滨治疗同时口服维生素B6每日200mg的患者中，65%的手足皮肤反应症状改善，而对照组未口服维生素B6只有12%的患者症状改善。多数研究的结果提示，预防性口服维生素B6可以降低手足皮肤反应的发生率。一项对37项随机对照研究的荟萃分析表明，同时预防性给予维生素B6，可以使卡培他滨所致手足皮肤反应的发生率下降15%。维生素B6预防和治疗手足皮肤反应的确切机制尚不清楚。

COX-2抑制剂:由于手足皮肤反应的发生机制可能与COX-2的过表达相关，一些学者研究了COX-2抑制剂塞来昔布(西乐葆，辉瑞)预防手足皮肤反应的疗效。Edward等的回顾性分析中，67例接受卡培他滨治疗的结直肠癌患者，同时口服塞来昔布的患者手足皮肤反应的发生率显著低于未口服者(12.5%vs34.7%，P=0.037)，＞2级手足皮肤反应的发生率分别为3.1% 和17.1%，P=0.11。一项包含150例接受卡培他滨辅助治疗结直肠癌患者的Ⅲ期随机研究结果表明，同时口服塞来昔布200mg，每日2次的患者，1和2级手足皮肤反应的发生率显著降低。≥1手足皮肤反应的发生率为(57.4%和74.6%，P=0.034)，≥2级的发生率为(14.7%和29.6%，P=0.035)，但3级的发生率无差别(8.5% 和2.9%P= 0.303)。尽管如此，由于可能增加心脑血管的风险，应充分考虑和权衡应用塞来昔布预防手足皮肤反应的临床获益和风险。

其他的治疗方法:以手足皮肤增厚为主要表现时，可以局部涂抹12.5%的尿素霜。每日口服VitE对多西紫杉醇引起的手足皮肤反应有一定的治疗作用。我国的中医中药对预防和治疗手足皮肤反应有较好的减轻症状和预防作用。中医对手足皮肤反应的辨证论治为“气虚血瘀，寒凝络阻”，因此宜采用“活血化瘀，温经通络”的方法。据此制成配方颗粒，用温水溶解，外用浸洗手足，可以快速起到止痛和减轻症状的作用。

2.痤疮样皮疹

皮肤毒性是EGFR抑制剂突出的不良反应。EGFR抑制剂包括小分子的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)和单克隆抗体，这些药物所致的皮肤毒性反应特点相似，表现为丘疹脓疱型病变(即痤疮样皮疹)、皮肤干燥、脱屑、瘙痒、指甲/甲沟改变、毛发生长异常、毛细血管扩张。痤疮样皮疹和甲沟炎对患者生活质量的影响最大，治疗过程应充分重视。本节主要介绍痤疮样皮疹的处理。

EGFR抑制剂引起的痤疮样皮疹多于治疗后的第8～10天开始出现，2周达到高峰，停药后8周内逐渐减轻和消失。皮疹主要分布在皮脂腺丰富的部位，如头皮、颜面部和胸背部(表7-12)。

EGFR抑制剂相关皮疹的机制普遍认为与这些药物干扰了皮肤滤泡及滤泡间表皮细胞的信号传导通路有关。研究表明，基底层和基底上层细胞高表达磷酸化EGFR，而EGFR的抑制剂可抑制基底角化细胞EGFR的磷酸化，减少MAPK的表达，从而导致角质化细胞的生长抑制、不成熟分化、迁移异常。皮肤细胞的上述改变往往伴有炎性化学趋化因子的释放，导致白细胞在局部的积聚，进而释放蛋白酶类物质导致角化细胞的凋亡，而产生无菌性的炎性反应，这是形成丘疹样皮疹的基础。继之，如发生继发性感染，可以出现感染性小脓包，形成丘疹脓包型皮疹。这样的皮疹形成机制与年轻人的痤疮是有区别的。

无论小分子的TKI还是单克隆抗体，多项研究均观察到皮疹的出现和严重程度是EGFR抑制剂治疗有效的标志。BR.21研究中，厄洛替尼治疗一线化疗失败的非小细胞肺癌，皮疹0级患者的中位PFS为3.3个月，1级患者的PFS为7.1个月，2级或以上患者的PFS为11.1个月。BOND试验中，西妥昔单抗单药治疗组发生皮疹的患者有效率为13.0%，而无皮疹患者的有效率为0%。西妥昔单抗联合伊立替康组有皮疹和无皮疹患者的有效率分别为25.8%和6.3%。

皮疹的预防和治疗:在接受EGFR抑制剂治疗前，应对患者进行全面的有关皮肤不良反应的宣教，加强预防和支持性措施。一旦出现，应按皮疹的严重程度采取不同的治疗措施。轻度皮疹一般只需观察或局部处理，中重度皮疹除了局部处理，必要时全身给药。不同分度的皮疹推荐的处理措施如下:

支持和预防性措施:包括避免阳光照射，使用防晒霜;勿使用碱性或刺激性强的洗漱用品，皮肤保湿，涂抹润肤霜(不含酒精)，维生素E霜，也可口服维生素E胶囊。

1级:一般不需特殊处理。加强支持性措施。亦可局部使用皮炎平、氢化可的松软膏，氯林可霉素或红霉素软膏，皮肤瘙痒和干燥者，涂抹薄酚甘油洗剂或苯海拉明软膏。不需改变EGFR抑制剂的剂量。

2级:局部使用2.5%的氢化可的松软膏和3%红霉素或1%氯林可霉素软膏，口服抗过敏药物如氯雷他定(开瑞坦)等。皮肤瘙痒和干燥者，涂抹薄酚甘油洗剂或苯海拉明软膏。以脓包为主时，口服半合成四环素，如米诺霉素100mg/天，或美满霉素(强力霉素100mg，每日2 次)。一般不需调整EGFR抑制剂剂量。

3级:暂停治疗，皮疹恢复至0～1级后EGFR抑制剂减量。局部抗感染治疗，同2级。在口服抗生素的同时，应给予糖皮质激素，如甲级强的松龙或泼尼松。症状严重或疗效不佳时，可给予静脉的抗生素和糖皮质激素。口服维甲酸类化合物也有助于控制症状。

4级:立即永久停止EGFR抑制剂治疗。皮疹需紧急处理，采用以上的局部处理，联合静脉的糖皮质激素和静脉抗生素，如青霉素/克拉维酸和头孢呋辛等，肌注抗过敏药物。

(周爱萍　石远凯)

参考文献

1.von Moos R，Thuerlimann BJ，Aapro M，et al.Pegylated liposomal doxorubicin-associated hand-foot syndrome:recommendations of an international panel of experts.Eur J Cancer.2008;44(6):781-790.

2.Lorusso D，Di Stefano A，Carone V，et al.Pegylated liposomal doxorubicin-related palmar-plantar erythrodysesthesia('hand-foot'syndrome).Ann Oncol.2007;18(7): 1159-1164.

3.Zhang RX，Wu XJ，Wan DS，et al.Celecoxib can prevent capecitabine-related hand-foot syndrome in stage II and III colorectal cancer patients:result of a single-center，prospective randomized phase III trial.Ann Oncol.2012;23(5):1348-1353

4.Hueso L，Sanmartín O，Nagore E，et al.［Chemotherapy-induced acral erythema:a clinical and histopathologic study of 44　cases］.Actas Dermosifiliogr.　2008;99(4): 281-290.

5.Van Cutsem E，Khne CH，Hitre E，et al.Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer.N Engl J Med.2009;360(14):1408-1417

6.Cunningham D，Humblet Y，Siena S，et al.Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecanrefractory metastatic colorectal cancer.N Engl J Med. 2004，22;351(4):337-345.

(四)肺脏毒性及其处理

1.临床表现

引起肺毒性的抗癌药主要为博来霉素、甲氨蝶呤、丝裂霉素、白消安和亚硝脲类药物。肺毒性临床表现常为隐匿、缓慢的咳嗽、呼吸急促。早期肺部可闻及小水泡音。血气分析显示动脉低氧血症，胸部X线检查显示弥漫性肺间质浸润和片状浸润，晚期可呈不可逆肺纤维化改变。肺毒性是博来霉素主要不良反应，其发生的因素有:①博来霉素的总剂量大于300mg，但低剂量也可发生;②70岁以上发生率较高;③有慢性肺疾患;④肺部放疗;⑤有的抗癌药物联合使用有协同的肺毒性。甲氨蝶呤肺毒性与用药频率有关，连续用药较间歇用药易发生。丝裂霉素的肺毒性发生率3%，多于治疗6～12个月发生，也可停药后短期发生，可见胸腔积液和毛细血管渗透肺水肿综合征。环磷酰胺、放疗，氧浓度增高可增加丝裂霉素所致肺毒性的发生，丝裂霉素治疗患者应用高浓度(＞50%)氧辅助治疗，可产生致死性呼吸衰竭。白消安肺毒性的发生率4%，主要为肺纤维化，多发生于长期服药的慢性粒细胞白血病患者，治疗开始8个月～10年发生，平均4年。氯乙亚硝脲(BCNU)的肺毒性的发生时间为用药后5天～5年。发病与总剂量有关，总剂量超过1500mg/m2，发病率高达 30%～50%。总剂量低于960mg/m2发病极少。单次大剂量也可引起肺毒性反应，900～1500mg分三天应用可引起22%致死性肺毒性反应。

2.治疗

肺毒性的处理主要为预防，上述药物应用期间应密切观察患者有无呼吸道症状，定期进行胸部X线检查及肺功能检查，及早诊断，及时停药。

控制药物总剂量，博来霉素总量应在300mg(效价)以下，氯乙亚硝脲总剂量低于960mg/m2较安全，且单次用药剂量不宜过大。老年患者、胸部照射史、慢性肺疾患者慎用或少量用药、甲氨蝶呤宜间歇用药。

出现肺毒性给予积极对症治疗。吸氧，皮质类固醇类激素治疗，N-乙酰半胱氨酸有延缓或减轻肺纤维化作用，发热则加用抗感染治疗，亦可配合益气养阴、清热润肺、活血化瘀中药治疗。

(胡兴胜)

参考文献

Dimopoulou I，Bamias A，Lyberopoulous P，etal.Pulmonary toxicity from novel antineoplastic agents.Annals of Oncolgy，2006，17:372-379

(五)心脏毒性及其处理

1.临床表现

引起心脏毒性的抗癌药主要是蒽环类抗癌药，如:阿霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素、柔红霉素、去甲氧柔红霉素。此外，紫杉醇、多烯紫杉醇、丝裂霉素、5-氟尿嘧啶、米托蒽醌、甲氨蝶呤亦可引起心肌损害。近期急性心脏毒性反应主要表现窦性心动过速、心律失常、传导阻滞、心电图ST段下降、T波低平，停药及对症处理后常是可逆的。迟发的心脏毒性表现为充血性心力衰竭，心脏组织学检查表现为心肌细胞肿胀和变性，心肌纤维溶解、断裂。充血性心力衰竭的发生与阿霉素累及剂量有关，总剂量＜450mg/m2发生率为3%，550mg/m2发生率为7%，而600mg/m2和700mg/m2心衰发生率分别为15% 和30%～40%，高龄、儿童，有高血压和心脏病史以及心脏区域接受过放射治疗者易发生心衰。

2.治疗

化疗前全面评估患者的心脏功能状态，以便决定化疗方案。

可采用心电图、左心室射血分数(LVEF)和经皮心腔内心肌活检(这一方法最敏感可靠)监测以早期发现心肌损害。但上述方法除心电图检查便于临床应用外，心肌活检难于推广，一般认为最有效的方法是放射性核素心动扫描术，可精确地测定左心室射血分数(LVEF)和心肌收缩力，检测出亚临床心功能异常。目前临床主要推荐控制用药总累积量，限制阿霉素的累积剂量在450～500mg/m2较安全。与长春新碱、博莱霉素和环磷酰胺合并使用或放疗，应减量至300～450mg/m2。并按照患者是否具有高危因素调整剂量。

药物治疗:常用的拮抗化疗药心脏毒性的药物，辅酶Q10;每次20～40mg，每日3次口服。维生素E:每次100～200mg，每日3次口服。谷胱甘肽:每次600mg加入5%或10%葡萄糖液500毫升静滴。1、6-二磷酸果糖及磷酸肌酸钠可保护心肌。阿米福汀是一种有机硫代磷酸盐，是广谱的细胞保护剂，对抗癌药引起的心脏毒性亦可有保护作用。患者发生心律失常、心动过速等症状，可予抗心律失常药物的对症治疗。急性毒性反应常常是可逆的，充血性心力衰竭应用洋地黄、利尿剂等治疗可减轻病情，但往往是不可逆的。

(胡兴胜)

参考文献

Gurigliano G，Mayer EL，Burstein HJ，et al.Cardiac toxicity from systemic cancer therapy:A comprehensive review.Progress in Cardiovascular Diseases，2010，53:94-104