4　抗肿瘤药物的分类和药理学基础

分类　　　　　　　化疗药物的药理学基础

化疗药物的作用点　药品说明书及其修改

分　类

目前国际上临床常用的抗肿瘤药物约80余种。传统上，抗肿瘤药物皆根据其来源和作用机制进行分类。一般分为烷化剂、抗代谢药物、抗生素、植物药、激素和其他(包括铂类、门冬酰胺酶、靶向治疗等)六大类。这显然不能概括目前抗肿瘤药物的发展，未能包括生物反应调节剂和基因治疗等。另一分类是根据化疗药物作用的分子靶点分为(图4-1):①作用于DNA化学结构的药物(包括烷化剂、蒽环类和铂类化合物);②影响核酸合成的药物(主要是抗代谢物);③作用于DNA模板影响DNA转录或抑制DNA依赖RNA聚合酶而抑制RNA合成的药物;④影响蛋白质合成的药物(如高三尖杉酯碱、紫杉类、长春碱和鬼臼碱类等);⑤其他类型的药物(如激素、生物反应调节剂、单克隆抗体等)。但目前抗肿瘤药物发展很快，以上分类多不能概括现有的药物和即将进入临床的药物。我们参考了DeVita等的专著Cancer，Principle＆Practice of Oncology第6版的分类和药物的作用机制，主要考虑便于临床使用，试将已经进入或即将进入临床的药物分类如表4-1。

近年来，随着分子生物学技术的提高，在分子水平对肿瘤发病机制和增殖有了比较深入的认识，开始了针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗。这些领域包括具有靶向性的表皮生长因子受体(EGFR)阻断剂、针对某些与增殖相关受体的单克隆抗体、针对某些癌基因和癌的细胞遗传学标志的药物、抗肿瘤血管生成的药物、抗肿瘤疫苗、基因治疗等等，并在不到10年内有了长足的进步。它们在实际上超越了传统的细胞毒治疗，属于病理生理学治疗，也就是封闭肿瘤发展过程中的关键受体、阻断某些信号通路、纠正病理过程。它们在临床上的共同特点是:具有非细胞毒性和靶向性;起调节作用和细胞稳定性(cytostatic)作用;临床研究中不一定非达到剂量限制性毒性(DLT)和最大耐受剂量(MTD);不良反应的范围和临床表现与细胞毒性药物有很大区别;与常规治疗(化疗、放疗)合用有更好的效果等等。目前进入临床的有四种单克隆抗体:利妥昔单抗(rituximab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、贝伐珠单抗(bevacizumab);信号转导抑制剂(signal transduction inhibitor)最主要的有选择地抑制酪氨酸激酶及BCR-ABL异常融合蛋白的表达并抑制有BCRABL表达的白血病细胞增殖的伊马替尼(imatinib，STI 571)、EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(gefitinib，ZD1839)和厄洛替尼(erlotinib，Tarceva OSI-774);新生血管抑制剂包括血管内皮抑素(YH-16，恩度)和参一胶囊等。事实说明，靶向治疗在一定程度上印证了中医学“异病同治”和“同病异治”的观点，也是通向治疗个体化的重要途径。

抗肿瘤药物需要合理应用，因为药物本身可能引起严重不良反应。医生必须对药物有较深的了解，包括药代动力学特点、药物之间的相互作用、是否有器官特异性毒性、预防和谨慎观察过敏反应。合理用药是相对的，要不断学习不断提高业务水平，才能胜任临床工作。并根据循证医学、规范化和个体化的原则减少失误，使患者获益。

化疗药物的作用点

细胞动力学研究的对象是细胞群体生长、繁殖、分化、游走、死亡等各种运动变化的规律，既适用于正常细胞，也适用于肿瘤细胞。增殖中的细胞均需经过G1(或G0)、S、G2与M各期，使其本身一分为二，因而能继续繁殖。

根据化疗药物对细胞增殖周期及其各时相的不同作用，可分为以下两类:

1.细胞周期非特异性药物

本类药物可杀伤处于各种增殖状态的细胞，包括休止期(G0)细胞在内。此类药物均在大分子水平上直接破坏DNA的双链，与之结合成复合物，因而影响RNA转录与蛋白质的合成。它们的作用与X射线相似。常用的细胞周期非特异性药物见表4-2。

2.细胞周期特异性与时相特异性药物

本类药物只能杀伤处于增殖周期中各时相的细胞，在小分子水平上阻断DNA的合成，因而影响RNA转录与蛋白质的合成。这些药物之间关系密切，其杀伤作用很难截然分开，有时能在几个时相同时发挥作用。

常用的细胞周期特异性药物见表4-3。

非特异性药物对癌细胞的作用较强而快，能迅速杀死癌细胞;特异性药物的作用较弱而慢，需要一定时间才能发挥其杀伤作用。非特异性药物的剂量-反应曲线接近直线，在机体能耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量的增加而增加。

剂量增加一倍，杀灭癌细胞的能力可增加数倍至数十倍。在尝试浓度(C)和时限(T)的关系中，C是主要因素。特异性药物则不然，其剂量-反应曲线是一条渐近线，既在小剂量时类似于直线，达到一定剂量后不再上升，出现平坡。相对来说，在影响疗效的C与T的关系中，T是主要的因素。因此，为使化疗药物能发挥最大的作用，非物异性药物宜静脉一次注射，而特异性药物则以缓慢静脉滴注或肌肉注射为宜。而在联合化疗方案中常常有两类药物共同应用才能取得良好临床疗效。

化疗药物的药理学基础

(一)分类

传统上，肿瘤化疗药物皆根据来源及作用机制不同进行分类。一般分为五类，即烷化剂、抗代谢、抗肿瘤抗生素、植物来源的抗肿瘤药物及其他类型抗肿瘤药物(包括铂类药物、激素类、L-门冬酰胺等)。也有作者根据抗肿瘤药物的分子靶点不同进行分类，常分为作用于DNA化学结构的药物(包括烷化剂、铂类化合物)、影响核酸合成的药物(主要是抗代谢药物)、作用于DNA模板影响DNA转录或抑制DNA依赖性RNA聚合酶抑制RNA合成的药物、影响蛋白质合成的药物(如高三尖杉酯碱、紫杉醇、长春花生物碱及VP-16等)及其他类型的药物。如可分为:

1.主要作用于DNA结构的药物

烷化剂(氮芥类、亚硝脲类、甲基磺酸酯类);铂类化合物。

2.主要影响核酸合成的药物

抗代谢类化疗药多属此类，如:

二氢叶酸还原酶抑制剂　MTX

胸苷酸合成酶抑制剂　5-FU、FT-207

嘌呤核苷酸合成酶抑制剂　6-MP、6-TG

核苷酸还原酶抑制剂　HU

DNA多聚酶抑制剂　Ara-C、Cyclocytidine

3.主要作用于核酸转录的药物

选择性作用于DNA模板，抑制DNA依赖性RNA多聚酶，从而影响RNA合成的药物，如放线菌素D、阿克拉霉素、普卡霉素、多柔比星、表柔吡星等。

4.主要作用于微管蛋白合成的药物

鬼臼乙叉甙、长春碱、长春新碱、三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱、紫杉醇、多西紫杉醇。

5.其他

L-门冬酰胺酶、维A酸类化合物。

(二)细胞增殖、细胞周期动力学

与肿瘤化疗细胞周期是细胞分裂及增殖的一个连续、复杂的过程。有关细胞周期的动态过程对控制癌细胞的增殖及治疗癌症患者有重要意义。

1.细胞周期的基础知识

细胞复制的过程可分为5个步骤，即G1期、S期、G2期、M期及G0期。G为Gap(间隙)的简写，即细胞准备进入DNA合成期(S)或有丝分裂期(M)的间隙期。G1期即第一间隙期，在此期间细胞进行RNA及蛋白质合成并准备DNA合成。G1期实际上包括G0期(休止期)，即细胞不在细胞周期内，细胞不进行任何复制活动。G0期细胞可休止一段时间并可根据机体需要重新进入G1期。因此，实际上G0细胞是细胞的“蓄池”。DNA合成是S期细胞的主要活动，正常细胞与肿瘤细胞的S期长短不同。许多抗癌药可在S期引起DNA损伤并引起细胞死亡，一般S期持续10～30小时左右。

G2期是第二个间隙期，此时细胞继续进行RNA及蛋白质合成并准备进入有丝分裂。在此期内有丝分裂用的纺锤体出现。一般此期持续1～12小时。M期为有丝分裂期，显微镜下明显可见前、中、后及末期，在此一个细胞一分为二变成两个子细胞。每个子细胞各含相同数量的染色体，一般M期持续约1小时。M期完成后细胞或者进入G1期继续进行成熟、分裂，或者进入G0期，休止待命。完成上述G1、S、G2及M期的一个细胞周期所需时间称为一代时间。一般说来，从S期开始到M期完成所需时间相当恒定，而不同瘤细胞在G1期时间变异很大。因此G1时间的长短实际上决定着细胞增殖的速率。

2.抗肿瘤药物与细胞周期

抗肿瘤药物进入体内后既可影响正常细胞，也可影响肿瘤细胞。虽然两种细胞都可因抗肿瘤药引起细胞的不可逆损伤而死亡，但正常细胞的修复能力较强，如损伤较小尚可继续生存下去。肿瘤化疗正是利用了上述差别得以临床应用。

抗肿瘤药根据其对细胞周期的作用特点不同区分为细胞周期特异性药物及细胞周期非特异性药物，前者可根据其对各时相的作用特异性再分为G1期特异性、G2期特异性、S期特异性及M期特异性药物(表4-4)。

3.细胞杀伤假说

Skipper等提出抗肿瘤药的细胞杀伤假说，指出药物杀伤癌细胞符合一级动力学原则(first order kinetics)，即药物的某一剂量通常可杀伤一定百分比的细胞而不是一定数量的癌细胞。因此，治疗时需反复给药以最大限度地减少总细胞数、治疗后残留的癌细胞数则决定于前次治疗结果、两次给药的间隔以及癌细胞的倍增时间。例如，一个肿瘤病灶有100万细胞，治疗可杀灭90%细胞，则此次治疗后可残余10万癌细胞。反复治疗将可最使癌细胞减少到104～103细胞，免疫治疗可消灭此少量残存癌细胞。因此，Skipper认为理想的癌化疗应消灭99.9%的癌细胞。

(三)药物代谢动力学与肿瘤化疗

化学治疗时如何获得最大的抗肿瘤效果、监控毒副作用是一重要任务。现在抗肿瘤药的作用选择性皆不够强，在大量杀灭癌细胞时常不可避免地损伤正常细胞，有时甚至致死。因此，近年来，国外开始重视对抗肿瘤药的血液浓度监测。基于药代动力学的基本原则，设法改进给药方法、给药剂量，以期最大限度地发挥抗癌作用而避免出现不可恢复的不良反应。

药代动力学是研究药物及其代谢物在血中的浓度变化的时间动态关系的科学。体内投药后经过吸收、分布、代谢及排泄4个过程。药物血中浓度测定时常用如下几种参数:

(1)血液浓度曲线下面积(AUC)

(2)分布容积(Vd)

(3)药物清除率(Cl)

(4)体内生物半衰期(T1/2)

(5)消失速度常数(K)

(6)稳态下血中浓度(Css)

(7)室模型(compartment model)。最简单的是一室模型，此时药物在血中的浓度呈单相性衰减。二室模型是将机体看作是由中央室及末梢室两大部分组成。药物快速进入血液后再缓慢地进入末梢区。此时测得的血中浓度代表中央室内的浓度。

抗肿瘤药的药代动力学参数与药效学及毒性的关系:一般说来，抗肿瘤药的药代动力学参数与药效学的关系不如与其毒副作用的关系密切。

(1)与血液毒性的关系:

从表4-5中可见抗肿瘤药血中浓度的曲线下面积及稳态下血中浓度与白细胞减少及血小板减少有密切关系。

(2)与非血液毒性的关系:

同样，某些抗肿瘤药的肝、肾毒性及致腹泻作用与其血中浓度的曲线下面积有关。

(3)与抗肿瘤作用的关系:

这方面的报告较少，Evans报告联合化疗中甲氨蝶呤的Css与儿童急性淋巴细胞白血病的缓解期有关。Css为16μM时，缓解期明显延长。Slavin等报告用VP-16治疗小细胞肺癌Css为0.1μg/ml以上时与其抗肿瘤效果有关。

(四)肿瘤细胞耐药性的生物学基础及其与肿瘤化疗的关系

肿瘤化疗是肿瘤三大治疗方法之一，是唯一的全身性整体治疗方法。它可治愈儿童急性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、大细胞淋巴瘤及睾丸癌等。联合化疗对卵巢癌、晚期乳腺癌及小细胞肺癌虽不能治愈，但也显示明显疗效。不幸的是肿瘤一旦复发，常常发生耐药性，从而限制了肿瘤化疗的作用。观察进一步表明一种肿瘤可同时对多种抗肿瘤药发生耐药性(多药耐药性)。

肿瘤的耐药性的发生机制、如何克服耐药性是肿瘤药理研究的重要课题之一。逆转耐药性或防止耐药现象的发生有重要的理论及实际意义。最近的研究表明，多药耐药细胞的细胞膜上有一种特殊的膜蛋白(P-糖蛋白)，后者具有将抗癌药从细胞中泵样排出的作用，且可将多种抗癌药以同样方式无选择地将其排出。1986年Victor Lin等阐明了控制多药耐药性的P-糖蛋白的全部cDNA结构，这对新抗癌药的开发、多药耐药性的克服及开发去除耐药性的药物都有重要意义。

1.多药耐药(MDR)研究简介

20世纪60年代Kessel等最先注意到P388小鼠白血病对长春碱耐药后，对放线菌素D、柔红霉素及其他长春花生物碱呈交叉耐药。药物在白血病细胞内积聚减少，其降低程度与耐药程度平行。

70年代Biedler及Riehm报告对放线菌素D耐药的中华仓鼠肺细胞对长春花类生物碱、柔红霉素及丝裂霉素也交叉耐药。Victor Lin及其同事用中华仓鼠卵巢细胞(CHO)做了类似的观察。发现对秋水仙碱耐药的CHO细胞，对许多不相关的化合物如柔红霉素及长春碱也发生交叉耐药。此外，这些细胞也显示药物在细胞内减少，而且减少的程度与其耐药程度相关。有趣的是他们发现这些耐药细胞的膜糖蛋白(P-糖蛋白)过度表达，而原来的CHO敏感株无P-糖蛋白表达。并且此糖蛋白的表达程度与耐药程度呈平行关系、细胞中药物的积聚明显减少。这说明P-糖蛋白的作用是调节控制耐药细胞中的药物积聚的水平。自此以后，多药耐药性(MDR)的研究迅速发展起来，这些耐药细胞株的一个共同特点是皆有P-糖蛋白表达。上述显示MDR的细胞株都对长春花生物碱、蒽环类抗生素、鬼臼毒类化合物、紫杉醇及放线菌素D耐药(表4-6)。但它们一般仍保持对烷化剂及抗代谢物的敏感性。这些细胞株的耐药性是继发于能量依赖性药物从细胞排出增加，从而导致细胞中药物的积聚减少。

涉及MDR的大多数药物皆具有复杂的环状结构，具有正电荷的氮原子。人有两个相近似的所谓多药耐药基因，即MDR1及MDR2，编码高度均一的P-糖蛋白，但只有MDR1与多药耐药现象有关。MDR1基因的产物是P-糖蛋白，后者是一170kDa的透过膜的蛋白质，其功能特点是进行能量依赖性转运，可将结构及作用各不相同的化合物运出细胞外，起了转运泵的作用。

2.MDR1基因的调控与多药耐药的克服

多药耐药研究的目的之一是设法找出一种克服耐药性的方法。克服MDR1介导的耐药性可采用以下几种方法:

(1)使用无交叉耐药性的化疗药物。

(2)高剂量化疗联合造血干细胞移植。

(3)针对MDR1用单克隆抗体或单克隆抗体结合物。

(4)使用能抑制MDR1介导的药物流出的化学药物。

其中前两种办法是临床上常用的方法，后两种方法仍在试验中。

值得一提的是日本学者鹤尾(Tsuruo)报告某些化合物(包括钙通道阻断剂维拉帕米)可逆转小鼠白血病细胞对长春新碱的耐药性。这就为克服P-糖蛋白介导的MDR开辟了一条道路。现已发现不少能抑制P-糖蛋白的化合物在实验室内多可逆转耐药。因多系体外试验目前难以判断其应用前景，但至少为进一步研究打下了坚实基础。有可能在一定程度上逆转多药耐药的一些药物见表4-7。

(王子平　孙　燕)

药品说明书及其修改

药品说明书是指由药品生产企业印制和提供的、载有与药物应用相关重要信息的技术性资料，包括药品的安全性和有效性等重要科学数据、结论及其他相关信息，用以指导安全、合理使用药品。药品说明书是最基本、最可靠的药物信息来源之一，是临床医师正确选择和使用药物的重要依据，对药物运输、储藏和保管也有指导作用。我国的药品说明书由国家食品药品监督管理局根据申请人(药品生产企业)申报的资料及其他相关信息审核批准并执行，具有法律效力，并且其法律效力高于一般的药物手册和教科书。

(一)药品说明书的形式和内容

药品说明书的文字表述特点是科学、规范、准确。非处方药的说明书还需要使用容易理解的文字表述，以便患者自行判断、选择和使用。国外部分药品根据医患双方的不同需求，将说明书细化为医师用和患者用两种版本。

根据国家食品药品监督管理局于2006年颁布的《化学药品和治疗用生物制品说明书规范细则》，我国的药品说明书按顺序包括如下项目:

1.核准和修改日期

核准日期为国家食品药品监督管理局批准该药品注册的时间。修改日期为此后历次修改的时间。核准和修改日期印制在说明书首页左上角。修改日期位于核准日期下方，按时间顺序逐行记录。

2.特殊药品、外用药品标识

麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品和外用药品等专用标识在说明书首页右上方标注。

3.说明书标题

表示为:“×××说明书”，其中“×××”是指该药品的通用名称。

4.警示语

是指对药品严重不良反应及其潜在的安全性问题的警告，还可以包括药品禁忌、注意事项及剂量过量等需提示用药人群特别注意的事项。在说明书标题下以醒目的黑体字注明。部分药品无该项目。

5.药品名称

按顺序列出:通用名称、商品名称、英文名称和汉语拼音。通用名称系指列入国家药品标准的中文名称。如该药品属药典收载的品种，其通用名称、汉语拼音及英文名称与药典一致;非药典收载的品种，其通用名称采用《中国药品通用名称》一书所规定的名称。药品的商品名称是指经国家药品监督管理部门批准的特定企业使用的药品名称。

6.成分

此项下列出活性成分的化学名称、化学结构式、分子式、分子量。处方中含有可能引起严重不良反应的辅料时，该项下会列出该辅料名称。注射剂会列出全部辅料名称。

7.性状

包括药品的外观、臭、味、溶解度以及物理常数等。

8.适应证

是指药品的用途，一般根据药品的药理作用及临床应用情况，将使用本品确有疗效的疾病列入适应证范围。

9.规格

指每支、每片或其他每一单位制剂中含有主药(或效价)的重量或含量或装量。生物制品应标明每支(瓶)有效成分的效价(或含量及效价)及装量(或冻干制剂的复溶后体积)。

10.用法用量

是指用药方法和用药剂量。此项详细列出该药品的用药方法，准确列出用药的剂量、计量方法、用药次数以及疗程期限。

11.不良反应

不良反应主要是指合格药品在正常用法用量下出现的，与用药目的无关的或者以外的有害反应。此项下会按不良反应的严重程度、发生的频率或症状的系统性详细列出。

12.禁忌

本项是指禁止应用该药品的人群或者疾病情况。

13.注意事项

本项中列出使用此药品时必须注意的问题，包括需要慎用的情况(如肝、肾功能的问题)，影响药物疗效的因素(如食物、烟、酒)，用药过程中需观察的情况(如过敏反应，定期检查血象、肝功、肾功)及用药对于临床检验的影响等。

14.孕妇及哺乳期妇女用药

此项着重说明该药品对妊娠、分娩及哺乳期母婴的影响，并写明可否应用此药及用药注意事项。

15.儿童用药

主要包括儿童由于生长发育的关系而对于该药品在药理、毒理或药代动力学方面与成人的差异，并写明可否应用此药及用药注意事项。

16.老年用药

主要包括老年人由于机体各种功能衰退的关系而对于该药品在药理、毒理或药代动力学方面与成人的差异，并写明可否应用此药及用药注意事项。

17.药物相互作用

此项列出与该药产生相互作用的药品或者药品类别，并说明相互作用的结果及合并用药的注意事项。

18.药物过量

此项详细列出过量应用该药品可能发生的毒性反应、剂量及处理方法(如是否可透析，是否有特殊解毒剂可供应用等)。

19.临床试验

为本品临床研究的概述，此项会准确、客观地描述临床试验的给药方法、研究对象、主要观察指标、临床试验的结果包括不良反应等。少数药品未进行临床试验，无此项。

20.药理毒理

此项包括药理作用和毒理研究两部分内容:

药理作用为临床药理中药物对人体作用的有关信息。也可列出与临床适应证有关或有助于阐述临床药理作用的体外试验和(或)动物实验的结果。复方制剂的药理作用可以为每一组成成分的药理作用。

毒理研究所涉及的内容是指与临床应用相关，有助于判断药物临床安全性的非临床毒理研究结果，会描述动物种属类型，给药方法(剂量、给药周期、给药途径)和主要毒性表现等重要信息。一般包括致癌性、遗传毒性、长期毒性等内容，必要时会包括急性毒性、依赖性等，以及其他与给药途径相关的特殊毒性研究信息。

21.药代动力学

此项包括药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的全过程及其主要的药代动力学参数，以及特殊人群的药代动力学参数或特征。说明药物是否通过乳汁分泌、是否通过胎盘屏障及血脑屏障等。一般人体临床试验结果为主，当缺乏人体临床试验结果时，可列出非临床试验的结果，并加以说明。

22.贮藏

具体条件的表示方法按《中国药典》要求书写，并注明具体温度。生物制品会同时注明制品保存和运输的环境条件，尤其是明确具体温度。

23.包装

包括直接接触药品的包装材料和容器及包装规格。

24.有效期

以月为单位表述。有效期至某年某月，表示该药品可使用至该月底。

25.执行标准

列出执行标准的名称、版本，如《中国药典》2005年版二部。或者列出药品标准编号，如WS-10001(HD-0001)-2002。

26.批准文号

指该药品的药品批准文号，进口药品注册证号或者医药产品注册证号。麻醉药品、精神药品、蛋白同化制剂和肽类激素还需注明药品准许证号。

27.生产企业

国产药品该项内容与《药品生产许可证》载明的内容一致，进口药品与提供的政府证明文件一致。列出企业名称、生产地址、邮政编码、电话和传真号码和网址(如无网址可不写)。

(二)药品说明书的使用

合理使用药品说明书，会给临床工作带来莫大帮助。作者建议肿瘤内科医师使用药品说明书时注意以下几点:

1.合理掌握适应证

肿瘤内科医师应按说明书注明的适应证给药，除注意疾病种类和症状外，还应关注药物的具体作用，如是用于预防、治疗或是诊断，治疗性药品是治疗病因、缓解症状，或用于辅助治疗。确需考虑超适应证用药时，医师必须清楚意识到此项决定给医师自身、医疗团队、医疗机构、患者及其家庭带来的风险，充分权衡利弊，充分与患者及其家庭沟通并取得其理解和同意，并履行必要的医疗程序和管理程序。

2.遵循合适的用法与用量

一般情况下，医师应执行说明书上的用法与用量。如果不同适应证的用法用量有别，说明书会分别列出，医师需避免混淆。抗肿瘤药物常常联合使用，需注意此药在联合化疗方案和单药方案中的剂量是否有别。同一药物在不同化疗方案中，或用于初治和复发患者的剂量可能不同，也应特别注意。部分药物的给药方案中包括负荷量和维持量，或写明用药时从小剂量开始逐渐增量，医师应给予关注并充分告知患者。如果说明书中规定了发生特定毒性时的减量标准，也应重视。若药品有极量，应特别注意在开具处方和医嘱时核实在一定时间期限内已用的剂量，避免累积量超过极量。抗肿瘤药以注射给药为多，若需要配制成溶液后再使用，应注意所用溶剂和种类、所用溶剂的量、终溶液需要的浓度以及滴注速度或输注时间，滴注速度或输注时间需在医嘱上注明。部分口服药要求在餐前、餐中或餐后服用，也应告知患者。

如果有充分理由在某些情况下确需使用与说明书不同的用法用量，医生需要告知患者和家属，并应在处方上相应位置签名，以示负责。

3.熟悉安全性信息

药品说明书中与用药安全相关的信息包括不良反应、警告、禁忌、注意事项、药物过量、药物相互作用等。

医师应熟悉拟用药品的不良反应，包括种类、严重程度、发生率等。医师应理解不良反应的发生及其严重程度与用药者的身体素质、健康状况等有关，患者对于各种不良反应的重视程度也可能有别，这是选择化疗方案时需要考虑的因素之一。需要采取措施尽量避免不良反应的发生或减轻其严重程度，熟悉不良反应的处理方法。

警示语标注在说明书题目下的醒目位置，医师用药前要特别注意。用药前医师切记对照患者的病情核对禁忌、注意事项等内容。

肿瘤患者以老年人居多，可能同时服用其他多种药物。肿瘤科医生在开处方时，应该详细询问病人正在服用的其他药物，以避免或尽管减少药物的相互作用。由于大部分抗肿瘤药的治疗窗较为狭窄，应尽量避免合并用药对抗肿瘤药物的影响，必要时需要权衡利弊，更换合并症用药甚或抗肿瘤药。

多数抗肿瘤药有致畸作用，因此化疗前应向患者和家属强调需采取有效避孕措施。

4.预先估计药物有效性

在保障用药安全的基础上，临床医师需要预先判断药物治疗给患者带来的可能获益，这样才能权衡利弊，使患者的预期获益大于风险。阅读说明书的临床研究项目是临床医师理解药物应用依据的便捷方法，有助于迅速了解药品的适用人群和预期疗效。临床医师可以通过此项目中的特征性信息查找药品关键性试验的原始文献加以研读。

5.理解支持性数据和基础性知识

对药理、毒理、药代动力学等知识的掌握，可以帮助医师加深对药物的理解，在临床工作中更为得心应手地使用药物。

6.在临床实践中体会和积累药物使用经验，并及时更新知识

从说明书中得来的知识需要在临床实践中体会、验证和加深印象。同时，在临床工作中，还可能会遇到所使用药品的新的不良反应，这时需要临床医师积极参与到药品不良反应的报告和监测工作中，向所在医疗机构报告这些不良反应。这有助于医疗机构将新的不良反应上报给药政管理部门，对收集到的药品不良反应报告和监测资料进行分析和评价，并采取有效措施减少和防止药品不良反应的重复发生。肿瘤内科医师需要关注学科动态，及时更新知识，而不能局限于说明书上的内容。当说明书出现修改时，应及时学习和应用。

7.履行必要的告知程序

抗肿瘤药物的治疗窗较为狭窄，与其他药物相比，毒性较明显，疗效较有限。某些药物的价格昂贵，但仅能得到姑息作用，并不能治愈疾病。尤其是分子靶向药物，患者和家属常会寄予厚望，认为这类药品需要花大价钱，必是能起死回生的神药。出于对疾病的关注，部分患者和家属会阅读说明书，但限于知识背景，可能对其内容产生误解。因此，医师需要在治疗前针对说明书的内容履行告知程序，尽到风险告知的义务，用通俗语言让患者和家属理解说明书的重要内容，避免相关误解，使其对可能的毒性有充分的心理准备，对可能的疗效有合理的心理预期，结合实际经济承受能力量力而行。在抗肿瘤治疗开始前需要患者签署知情同意书。

(三)药品说明书的修改

药物上市后，在临床实践中应用的人群较临床研究中更为广泛，并且新的临床研究数据也在不断积累，会得到新的疗效和安全性资料。当这些新的疗效和安全性数据足够重要时，就需要对药品说明书进行修改，以更好地保障临床用药安全有效。

依照我国相关法规要求，药品上市后的安全性、有效性情况由药品生产企业主动跟踪。需要对药品说明书进行修改的，则由药品生产企业及时提出申请。根据药品不良反应监测、药品再评价结果等信息，国家食品药品监督管理局也可以要求药品生产企业修改药品说明书。药品说明书获准修改后，药品生产企业将修改的内容立即通知相关药品经营企业、使用单位及其他部门，并按要求及时使用修改后的说明书和标签。

药品说明书的修改主要有以下三种情况:

1.补充与安全性有关的信息

如补充不良反应、禁忌证、警告、注意事项、药物相互作用等方面的内容;或增加对可能出现的不良反应的预防或治疗建议，增加不良反应的预测指标等。

2.限制或修改适应证范围

例如根据新的临床研究结果否认了原药物的有效性，或对原有临床研究数据进行了重新评价，从而取消药物的某种适应证;或新的研究结果支持药物的新适应证，因此增加药物的适应证等。例如，培美曲塞原本是作为治疗恶性间皮瘤的药物上市，而在后来的研究中表现出了对非鳞癌非小细胞肺癌的有效性，从而获得了新的适应证。厄洛替尼以治疗肺癌的适应证上市，之后的对照研究表明，其联合化疗与单纯化疗相比，可以轻度延长胰腺癌患者的无进展生存，因此美国食品和药品监督管理局一度批准其治疗胰腺癌的适应证;但其后美国食品和药品监督管理局对此研究进行了重新评价，认为在研究中此药收效甚微，在临床上常规使用此药治疗胰腺癌依据不足，并最终撤回了其治疗胰腺癌的适应证。

3.根据《中华人民共和国药典》更新修改相关内容

中国药典是我国药品研制、生产、经营、使用和监督管理所必须遵循的法定依据。当药典更新时，药品说明书涉及的相关内容也必需做相应修改，这些修改的内容可能涉及:药品标准中的品名、性状、贮藏条件等。

当药品说明书出现修改时，临床医师应当及时学习新知识，明确修改的原因，正确评价药物并合理使用药品。

(杨　晟　石远凯)