第三节　喉　　癌

一、疾病概述

喉癌（carcinoma of larynx）是头颈部最常见的恶性肿瘤之一，近年来其发病率有明显增长趋势。喉癌的发病率地区差别也很大，东北地区发病率最高，占全身恶性肿瘤5.7%～7.6%。其次男女性别发病率差别很大，男女之比约为4∶1。喉癌的高发年龄为50～70岁。

喉癌的发生目前尚无确切病因，可能是多种因素共同作用导致，可能主要与下列因素有关。

吸烟与呼吸道肿瘤关系非常密切。据来自世界各地的研究，喉癌患者有吸烟史的约占95%以上；有吸烟史的喉癌患者的发病年龄比不吸烟者小10岁左右；喉癌的发生率与每日吸烟量及总的吸烟时间成正比。另外，不可忽视被动吸烟，也可能致癌。

据调查，饮酒者患喉癌的危险性比非饮酒者高1.5～4.4倍，尤其是声门上型喉癌与饮酒关系密切。

空气污染严重的城市喉癌发生率高，城市居民高于农村居民。

长期接触有毒化学物质，如芥子气、石棉、镍等。

人乳头状瘤病毒（HPV）可引起喉乳头状瘤，目前认为是喉癌的癌前病变。喉癌的病理学类型与HPV的类型之间有一定的关联，喉鳞癌、疣状细胞癌与HPV16的感染有关，腺癌与HPV18的感染有关。

喉癌前病变主要有喉角化症、喉白斑病、声带黏膜重度不典型增生、成人型慢性肥厚型喉炎及成人型喉乳头状瘤等。癌前病变在内源性或外源性有害因素作用下可演变成癌。

喉是第二性征器官，认为是性激素的靶器官之一。喉癌患者男性明显多于女性。临床研究发现喉癌患者睾酮水平高于正常人，雌激素降低；切除肿瘤后睾酮水平明显下降。

某些微量元素是体内一些酶的重要组成部分，缺乏可能会导致酶的结构和功能改变，影响细胞分裂生长，发生基因突变。

长期接触放射性核素，如镭、铀、氡等可引起恶性肿瘤。

目前研究表明，喉癌的发生发展和ras、mys等癌基因的突变、扩增以及抑癌基因p53的失活有密切关系。

喉癌临床表现主要为声音嘶哑、呼吸困难、咳嗽和血痰、吞咽困难、颈部淋巴结转移等。不同原发部位症状出现顺序可不同。

多原发于会厌舌面根部。早期可无症状，甚至肿瘤发展至相当程度时，仅有轻微或非特异性的感觉，如咽痒、异物感、吞咽不适感等，往往在肿瘤发生淋巴结转移时才引起警觉。该型肿瘤分化差、发展快，出现深层浸润时可有咽痛，向耳部放射。如肿瘤侵犯杓状软骨、声门旁或喉返神经可引起声嘶。晚期患者会出现呼吸困难、吞咽障碍、咳嗽、痰中带血、咯血等。因此，中年以上患者，出现咽喉部持续不适者，应重视，及时检查以及早发现肿瘤并治疗。

由于原发部位为声带，早期症状为声音的改变，如发音易疲倦、无力，易被认为是“咽喉炎”，因此40岁以上，声嘶超过2周者，应当仔细行喉镜检查。随着肿瘤的进展，可出现声嘶加重甚至失声，肿瘤体积增大可致呼吸困难。晚期随着肿瘤向声门上区或下区发展，可伴有放射性耳痛、呼吸困难、吞咽困难、咳痰困难及口臭等。最后可因大出血、吸入性肺炎或恶病质死亡。该型一般不易发生转移，但肿瘤突破声门区则很快出现淋巴转移。

该型少见，原发部位位于声带平面以下，环状软骨下缘以上。因位置隐蔽，早期症状不明显，易误诊。在肿瘤发展到相当程度时可出现刺激性咳嗽、咯血等。声门下区堵塞可出现呼吸困难。当肿瘤侵犯声带则出现声嘶。对于不明原因吸入性呼吸困难、咯血者，应当仔细检查声门下区及气管。

指原发于喉室，跨越声门上区及声门区的喉癌。早期不易发现，肿瘤发展慢，从首发症状出现到明确诊断需要半年以上。

详尽的病史和头颈部的体格检查，间接喉镜、喉断层X线拍片、喉CT及MRI检查等可以确定喉癌肿物病变的部位、大小和范围。间接喉镜或纤维喉镜下取病理活检是确定喉癌的最重要的方法，必要时可在直接喉镜下取活检。病理标本的大小视部位有所不同，声门上区的喉癌可采取较大的活检标本，而声门型所取标本不宜过大，以免造成永久性声带损伤。

早期喉癌须与之相鉴别，声带癌多原发于声带的前2/3，喉结核多位于喉的后部，表现为喉黏膜苍白、水肿、多个浅表溃疡。喉结核的主要症状为声嘶和喉痛，胸片、痰结核菌检查等有利于鉴别诊断，但最终确诊需要活检。

表现为声嘶，也可出现呼吸困难。其外表粗糙，呈淡红色，肉眼较难鉴别，尤其成人喉乳头状瘤是癌前病变，须活检鉴别。

非真性肿瘤，可能是由于慢性炎症、血液及淋巴循环障碍、新陈代谢紊乱所致喉组织的淀粉样变性，表现为声嘶，检查可见喉室、声带或声门下暗红色肿块，光滑，活检不易钳取。需病理检查以鉴别。

病变多位于喉的前部，常有梅毒瘤，继而出现深溃疡，愈合后有瘢痕组织形成导致喉畸形。患者声嘶但有力，喉痛较轻。一般有性病史，可行梅毒相关检测，活检可证实。

也可能被误认为喉癌。

如淋巴瘤、肉瘤以及其他细胞类型的恶性肿瘤等。

如声带息肉、喉角化症、喉黏膜白斑病、呼吸道硬结病、异位甲状腺、喉囊肿、喉软骨瘤、喉Wengerner肉芽肿等，需结合相应病史、检查，尤其是活检加以鉴别。

二、检验诊断

喉癌的检验指标包括：肿瘤标志物检查，基因诊断技术的应用，组织细胞学检查等。

鳞状细胞癌相关抗原是一种糖类蛋白，存在于鳞状上皮细胞癌的胞质中。SCC－Ag对喉鳞癌敏感性相对较低，但特异性相对较高，是喉癌较重要的血清肿瘤标志物。

化学发光免疫法（CLIA）、酶联免疫吸附法（ELISA）。

≤10g/L。

SCC－Ag在不同浸润深度、肿瘤大小、淋巴结转移数量、是否发生远处转移的喉癌个体中的血清浓度有显著性差异，是判断喉癌预后的重要指标，有效的放化疗或手术，均可以使血清SCC－Ag水平显著下降。SCC－Ag水平较高时，预示有喉癌转移的可能，为预后不良的标志。

癌胚抗原是一种糖蛋白，作为抗原可以引起患者的免疫反应。CEA的特异性不强，灵敏度不高，对肿瘤早期诊断作用不明显，但可以作为多种消化道肿瘤的预后指标。

化学发光免疫分析（CLIA）、酶联免疫法（ELISA）。

CEA＜5μg/L。

CEA为结直肠癌的重要肿瘤标志物，近来发现在喉癌中CEA的敏感性和特异性也较高，分别为55.9%和85.9%左右，晚期喉癌的CEA水平明显高于早期喉癌，因此CEA可以作为喉癌预后判断的指标。

胸苷激酶是使胸腺嘧啶核苷转化为单磷酸胸腺嘧啶的关键酶，与肿瘤细胞增殖生长密切相关。胸苷激酶主要有两种同工酶：TK1和TK2，高水平的TK1主要存在于胎儿组织和成人的增殖细胞质中，在非增殖细胞和健康人血清中，TK1含量极微或检测不到。TK1对喉癌的敏感性较高，但特异性较低。

免疫印迹增强化学发光免疫法（ECLA）。

血清98～106mmol/L。

血清TK1含量与喉癌的分期有关，随喉癌的临床分期的升高而升高，而与喉癌的病理分级无相关性。

该法是将混合抗原样品在凝胶板上进行单向或双向电泳分离，然后取固定化基质膜与凝胶相贴。在印迹纸的自然吸附力、电场力或其他外力作用下，使凝胶中的单一抗原组分转移到印迹纸上，并且固相化。最后应用免疫覆盖液技术如免疫同位素探针或免疫酶探针等，对抗原固定化基质膜进行检测和分析。该方法灵敏度高，易于操作。

由于喉癌疾病进展，肿瘤消耗增加、机体营养摄入减少，有时伴有肿瘤的脱落出血，患者常常出现贫血症状。表现为血红蛋白降低，红细胞数减少。由于喉癌癌肿可发生坏死感染，局部形成脓肿，故可以出现白细胞升高，中性粒细胞比例升高。晚期喉癌，出现恶病质时，白细胞有时反而降低，常提示预后不良。在治疗过程中，随着疾病的好转，血常规的各项指标可以恢复正常。

速率散射免疫比浊法。

血清0.15～0.36g/L

前白蛋白是较白蛋白更加灵敏的一种检测营养状况的指标，是维持机体免疫防御功能的基础，喉癌晚期患者由于肿瘤消耗及营养摄入不足，常引起前白蛋白的降低，继而引起机体免疫功能的下降，加速疾病的进展。

晚期喉癌患者因肿瘤较大致进食困难，常出现电解质紊乱，电解质有维持机体晶体渗透压稳定的重要功能。电解质紊乱常可引起疲乏、烦躁、恶心、肌肉痉挛、昏厥、心悸、心率慢、低血压等一系列症状。在治疗疾病的同时，需及时纠正电解质紊乱。

离子选择性电极比较法。

血Na^＋：135～145mmol/L；血K^＋：3.8～5.5mmol/L；血Cl^－：98～108mmol/L；血Ca^2＋：0.80～1.10mmol/L。

早期患者尚能进食，电解质一般保持正常，晚期患者摄入减少，常常引起低钾血症、低钠血症，由此而引发一系列的酸碱平衡紊乱，打破机体内环境的稳定，进而诱发呼吸系统、循环系统、泌尿系统等的继发性疾病，是恶病质的病因之一。早期发现电解质紊乱并及时纠正，可以延缓疾病的快速进展，为原发疾病的治疗创造条件。

CY－FRA21－1是细胞角蛋白19的可溶性片段，对肺鳞状细胞癌具有一定的敏感性和特异性，在喉癌的诊断中也具有重要的意义。

化学发光免疫分析（CLIA）、酶联免疫法（ELISA）。

≤13.0μg/L。

喉癌以鳞状上皮癌（90%）最为常见。CY－FRA21－1对鳞癌的敏感性较腺癌高。监测CYFRA21－1浓度的变化对于判断喉癌的病情进展、疗效观察以及预测复发都具有重要的意义，可以作为喉癌预后判断的重要指标。

基因包括原癌基因、癌基因与抑癌基因。原癌基因指正常细胞组织中存在的与癌基因片段相同或高度同源的核苷酸片段。正常情况下，原癌基因对机体有重要的生理功能，活化后，细胞可以发生癌变。癌基因指从肿瘤细胞中分离出来的致癌的基因片段，常常由原癌基因活化后转变而来。抑癌基因是指能够抑制肿瘤细胞过度生长、增殖的基因。

p53基因编码一种分子质量为53kD的蛋白质，是一种抑癌基因。其表达产物为基因调节蛋白（P53蛋白），当DNA受到损伤时表达产物急剧增加，可抑制细胞周期进一步运转。一旦p53基因发生突变，P53蛋白失活，细胞分裂失去节制，从而发生癌变。人类癌症中约有一半是由于该基因发生突变失活而导致。

实时聚合酶链反应RT－PCR（real－time polymerase chain reaction）。

正常表达野生型p53基因。

p53是较早发现的抑癌基因，在人类大多数肿瘤中均能检测到p53突变或缺失，其在喉鳞状上皮细胞癌中发生率最高，60%的喉癌病例因p53基因突变而表达异常P53蛋白，使细胞失去负生长信号，导致细胞过度增生、癌变。不但可以在肿瘤内检测到p53基因，当p53基因突变后产生p53基因抗体，可以用放射免疫法检测到血清内的p53基因抗体，可以作为喉癌的早期诊断指标之一。

是一种癌基因，也是一种可易位基因，与多种肿瘤发生发展有关，与生长因子协同具有促进细胞增殖与凋亡的双重作用。

实时聚合酶链反应RT－PCR（real－time polymerase chain reaction）。

正常不表达或低表达。

癌基因c－myc在喉癌组织中高表达，且与喉癌的发生发展过程及恶性程度密切相关。

PTEN是人类发现的第一个具有磷酸酶活性的抑癌基因，在维持细胞的增殖、分化和凋亡平衡中起重要作用，在许多肿瘤中常表现为突变或缺失。

免疫组织化学SP法。

正常表达野生型PTEN基因。

PTEN蛋白表达与喉癌组织分化程度密切相关，组织分化程度高，恶性程度低，其蛋白高表达；不表达或弱表达者多见于组织分化程度低，恶性程度高的喉癌，提示PTEN在诱导肿瘤分化过程中起重要作用。

喉癌分原发性和继发性两种。原发性喉癌指原发部位在喉部的肿瘤，以鳞状细胞癌（90%）最为常见。原发性喉癌根据发生部位可分为声门上型（30%）、声门型（60%）及声门下型（10%）。继发性喉癌指来自其他部位的恶性肿瘤转移至喉部，较为少见，如甲状腺、喉咽、舌根、食管及气管上段等邻近部位转移而来，远处转移极罕见，如皮肤恶性黑色素瘤、消化道腺癌、肺癌等转移。

根据形态学观察，喉癌可分为以下4型：

肿瘤组织向黏膜表面突出，可见向深层浸润的溃疡，边缘多不整齐，界线不清。肿瘤实际浸润范围往往比所见要广。

肿瘤呈外突状生长，呈菜花状，边界清，一般不形成溃疡。

肿瘤表面不规则隆起或球形隆起，多有完整被膜，界清，很少形成溃疡。

兼有溃疡型和菜花型的外观，表面不平，常有较深的溃疡。

以上简述了喉癌的临床检验诊断方法与技术，有些检验技术已经非常成熟，有些检验方法尚处于发展当中，还需要在以后临床与科研工作中不断地完善与补充。目前来讲，SCC－Ag及CEA等的应用在临床上比较常见，但是单独检测敏感性与特异性都不高，所以联合检测是一种比较可取的方法，可以在一定程度上提高敏感性与特异性。基因检测诊断目前应用于临床上比较少，主要还是集中在科研领域，且不断有新的相关基因的出现。基因技术不单单可以应用于诊断，目前借助于生物医学技术的基因治疗也在临床的某些领域展开，相信喉癌在将来可以借助于基因治疗技术而受益。病理诊断是喉癌诊断的金标准，可以在术前活检中获得，也是预后的重要参考指标，可以帮助制订后续的治疗方法以及判断预后。随着医疗技术的不断进步，相信会有更多的喉癌肿瘤标志物及检测技术被发现并应用于临床筛查、诊断和治疗。

（王瓯晨　戴璇璇　周毅力　李文峰）