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第三节 胰岛素抵抗“从肝论治”的理论探讨
胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是2型糖尿病的重要病因和显著特征，是诸如肥胖、高血压、糖尿病、动脉硬化等疾病的共同危险因素 [1]。Bloomgarden估计美国有7000万~8000万人有胰岛素抵抗综合征(IRS)，占美国人口的1/3 [2]。中国贾伟平报告上海40~49岁人群随机抽样的771例男性和1189例女性IR流行情况，认为对中国人IRS，BMI＞23的人群应进行干预 [3]。防治IR不仅对2型糖尿病有意义，而且对与IR相关的诸多内分泌代谢病、冠心病、肥胖、动脉硬化等也具有现实意义。
中医药对IR的研究才起步，仅在IR与中医证型的相关性以及中药单体与一些复方对IR的作用两方面进行了探讨，但缺乏大规模的临床研究，更未能深化IR的中医病机认识，在不同治法及方药对IR的影响方面，报道也不多；在阐释中药防治IR的机制方面，多从降血糖，降血胰岛素水平以推测其改善IR，虽然有从受体水平提示中药防治IR的机制的报道，但由于IR的机制复杂多样，中医药防治IR的机制研究方面总的说来还相当欠缺 [4]，因此，深入研究IR的病理机制，寻求最佳治疗途径，已成为提高IR防治水平的关键性中医理论课题。本文在分析现代医学的研究进展基础之上，结合中医古今文献及已有的临床实际，提出胰岛素抵抗“从肝论治”之论，以就正于同道。
一、胰岛素抵抗的现代医学研究
1.胰岛素抵抗的定义
胰岛素抵抗(insulin resistance IR)是亚细胞、细胞、组织或机体的一种病理状态，本意指需超过正常量的胰岛素始能在胰岛素的效应器官产生正常的生理效应，现泛指胰岛素在周围组织摄取及清除葡萄糖作用减低，是非胰岛素依赖型糖尿病的显著特征，是诸如肥胖，高血压，糖尿病，动脉硬化等疾病的共同危险因素 [1]。
2.胰岛素抵抗的临床表现
胰岛素抵抗的临床表现或称胰岛素抵抗综合征或代谢综合征，1999年WHO定义为：糖耐量减低、2型糖尿病、高胰岛素血症、高甘油三酯血症、中心性肥胖、高血压。
3.胰岛素抵抗的机制
有关IR的机制，可归纳为三类：①胰岛素受体前因素；②受体缺陷；③受体后缺陷，尤其以受体后缺陷最为重要。研究较多的有：①葡萄糖载体蛋白(GLUT)异常。②细胞内葡萄糖磷酸化障碍。③游离脂肪酸(FFA)增加。④肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的作用。⑤线粒体氧化磷酸化障碍，糖原合成减少。⑥胰岛素受体底物-1(IRS-1)基因突变 [1]。由此可见，IR的机制复杂多样，在受体后水平，研究较多的有肿瘤坏死因子-α及游离脂肪酸。TNF-α在介导IR中起到中心介质作用，它从不同层次，不同环节干扰了胰岛素的生理功能。如TNF-α对IRS-1的磷酸化抑制，下调脂肪细胞葡萄糖转运子-4(GLUT-4)等作用而致IR [5]。此外研究表明，FFA可经抑制外周糖利用，促进糖异生，促发高胰岛素血症等引起胰岛素抵抗，国内报道FFA可能通过抑制IRS-1蛋白表达，胰岛素受体和IRS-1的酪氨酸磷酸化阻滞胰岛素信号传导致胰岛素抵抗 [6]，最近Hevener等报道FFA抑制IRS-1酪氨酸磷酸化并降低IRS-1相关的PI-3激酶活性引起IR而曲格列酮能预防之 [7]。这些机制的核心是胰岛素的信号传导障碍。
二、“从肝论治”IR
1.“从肝论治”IR中医理论基础
中医无IR的概念。对IR的认识源于中医消渴病(糖尿病)防治的研究进展。据中医理论，我们经研究提出：“以肝为中心调控脏腑气血津液”辨治消渴，认为肝的功能失调是消渴始动因素，有虚实两端及互现情形，肝的功能失调与消渴的发生，发展，复发有很密切的关系 [8]，此点与IR在2型糖尿病发生中的作用非常相似，说明胰岛素抵抗存在中医“肝功能失常”的因素。
中医认为，在生理上，肝为气化之本。《内经》“肝主疏泄”，《血证论》：“木之性主于疏泄，食气入胃，全赖肝木之气以疏泄之，则水谷乃化。”清•周学海《读医随笔》：“凡脏腑十二经之气化，皆必籍肝胆之气化以鼓舞之……”可见肝为气化之本。在病理上，“肝为万病之贼”。朱丹溪：“气血冲和，诸疾不生，一有怫郁，百病生焉”，说明肝功能失调为害甚广，除外导致消渴(糖尿病)，肝阳上亢致眩晕(高血压)、肝风内动之中风(脑血管病)、肝郁气滞血瘀致胸痹心痛(冠心病)、脉痹(动脉硬化)、肥胖病与中医之肝也有关。中医认为“怒伤肝”，七情不畅可致肝失条达，此乃言其常，但“过食伤肝”不可不知。戴元礼《证治要决•伤食门》：“人之饮食由咽入肝，由肝入脾，由脾入胃，过食伤肝…”，肝的功能失调可导致气血津液代谢失常，痰浊瘀血内生而出现肥胖病；《内经》：“肝气衰……天癸绝”，可致闭经(多囊卵巢综合征)等。而胰岛素抵抗导致肥胖、高血压、糖尿病、高脂血症、动脉硬化、多囊卵巢综合征之闭经等，此两者是如此相似！说明IR存在中医“肝功能失常”的因素。
2.“从肝论治”IR的临床依据
（1）消渴病病因学研究：
《灵枢•本脏》“肝脆则善病消瘅易伤”以明论消渴与肝有关，而程氏统计333例糖尿病发现：情志不调而致者119例，占35.74%，饮食不节78例，占23.14%，劳逸失度67例，占20.12%，先天不足12例，占3.6%，其他(包括原因不明)57例，占17.17% [9]。其中情志不调直接与肝有关，饮食不节间接与肝有关(过食伤肝)，劳逸失度亦间接与肝有关(“肝为罢极之本”)，可见肝在消渴发病中占重要地位，此点与现代医学认为IR在2型糖尿病发病中的地位何其相似！
（2）IR的临床研究：
已见“从肝论治”IR的临床报道，梁氏治疗证属肝火旺盛、痰瘀互结的IR综合征患者，能明显改善症状，降低血压、血糖及血胰岛素水平，调整脂质比例 [10]。仝小林、柳红芳等以开郁清胃颗粒(北柴胡、白芍、黄芩、半夏、大黄等)治疗2型糖尿病，对胰岛素抵抗有明显的改善作用 [11]，王行宽等以清肝泻心汤(柴胡、栀子、黄连、知母等)治疗2型糖尿病，认为该方可能是拮抗皮质醇、儿茶酚胺等升糖激素来增加胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗而治疗糖尿病 [12]。笔者从1997年始以古方丹栀逍遥散加减治疗2型糖尿病，能显著改善胰岛素敏感性、调脂、减重。IR的中医证型研究：刘氏等报道肝火壅盛与IR相关 [13]。
（3）“从肝论治”IR的实验依据：
柳红芳等观察开郁清胃颗粒对2型糖尿病大鼠肝及骨骼肌胰岛素受体的影响，发现该方能增加胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平，减少胰岛素受体前抵抗 [14]。笔者曾提出：“从肝论治防治IR是治疗2型糖尿病的新途径” [15]，并据此创立调肝泻火汤，以Wistar大鼠进行实验研究，结果：高脂饮食使大鼠胰岛素敏感性指数减低并增加空腹血浆胰岛素、血肿瘤坏死因子-α和游离脂肪酸及甘油三酯水平，减低糖耐量(与正常对照组比( P＜0.01)；中药调肝泻火汤升高胰岛素敏感性指数、改善糖耐量、降低空腹血胰岛素、肿瘤坏死因子-α及游离脂肪酸( P＜0.01)和甘油三酯水平( P＜0.05)。发现中药调肝泻火汤能有效防治高脂饮食所致大鼠胰岛素抵抗。其机制可能是通过作用于受体后环节，调控肿瘤坏死因子-α及游离脂肪酸水平而起作用 [16]。
三、IR现代研究的启示
随着对IR发病机制的深化认识，现已清楚生理状态下胰岛素与受体的α亚基结合，诱发β亚基的酪氨酸残基自身磷酸化，并激活胰岛素受体(InsR)的酪氨酸激酶和胰岛素受体底物(IRSs)的多个酪氨酸残基自身磷酸化，后者再与含SH2结构域的各种蛋白结合，调节细胞的生长、分化、代谢。如果上述任何环节受到干扰，均会引起胰岛素信号转导障碍，因此，在这个意义上IR可定义为胰岛素信号转导的缺陷 [17]。
中医无“信号转导”之说，中医认为“气化”为“生、长、化、收、藏”(生长发育、代谢)的根本，气化运动的基本形式为“升降出入”，我们可将上述各环节：如信息分子的传递，葡萄糖转运子的进出细胞内外等理解为气的“升降出入”，我们将会发现：微观世界的细胞间分子信号转导与中医宏观的“气化”理论模型是惊人的相似！在这个“气化”系统中，肝的作用举足轻重，肝为气化之本，这就强烈的提示我们IR“从肝论治”！
参考文献
1.李秀均，钱荣立.胰岛素抵抗及其临床意义.中国糖尿病杂志，1999，7(13)：163.
2.Bloomgarden ZT.Americn Diabetes Association annual meeting.lnsulin resistance，exercise and obesity.Diabetes Care，1999，22：517-522.
3.李秀均.胰岛素抵抗与胰岛素抵抗综合征研究展望.中华内分泌代谢杂志，2000，16(5)：274-276.
4.王智明，李道本.中医药防治胰岛素抵抗的研究进展.中国中西医结合消化杂志，2001，9(3)：188-190.
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6.邵建华，高妍，袁振芳，等.游离脂肪酸抑制大鼠肝细胞胰岛素受体和胰岛素受体底物-1酪氨酸磷酸化.中华内分泌代谢杂志，1999，15(6)：342-345.
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10.梁兴伦，胡明向，徐兆芳.四安胶囊治疗胰岛素抵抗综合征的临床研究.安徽中医学院学报，1997，16(1)：16-20.
11.仝小林，柳红芳，朴信映，等.开郁清胃颗粒治疗2型糖尿病胰岛素抵抗的临床研究.实用中医内科杂志，2001，15(2)：10-11.
12.王行宽，王美香，王艳娟.清肝泻心汤治疗2型糖尿病的临床研究.中国中医药科技，1997，(4)：204.
13.刘惠文，张铁忠，李光伟.等.高血压病患者胰岛素抵抗与中医辨证分型的相关性研究.中国中西医结合杂志，1999，19(4)：200-202.
14.柳红芳，仝小林，王庆国，等.开郁清胃颗粒对糖尿病大鼠肝脏和骨骼肌细胞胰岛素受体的影响.北京中医药大学学报，2002，25(2)：35-37.
15.李道本，王智明.从肝论治防治胰岛素抵抗治疗2型糖尿病的理论探讨.中国中西医结合消化杂志，2001，9(3)：153.
16.王智明，李道本，陈璐璐，等.调肝泻火汤防治大鼠胰岛素抵抗的试验研究.中国中西医结合消化杂志，2002，10(2)：81-83.
17.PessinJ E，Saltiel A R.Signaling pathways in insulin action：molecular targets of insulin resistance.Clin Invest，2000，106：165-169.