第一节　病因病理

一、病因

类风湿关节炎病因尚未完全阐明，目前认为其发病与感染、遗传、内分泌学、营养、吸烟等其他因素有关。

许多病原体与RA的发病相关，包括病毒、逆转录病毒及支原体，但是确切的病原学联系尚未确定。对RA的回顾性调查发现既往有扁桃体炎、风疹、腮腺炎病史的人患RA可能性成倍增加。

据统计，50%～80%类风湿关节炎患者是在反复链球菌感染之后2～4周开始发病；1958年Simian等将溶血性链球菌注入家兔鼻旁窦内引起与类风湿关节炎相似的关节炎。实验研究表明A组链球菌及菌壁有肽聚糖可能为类风湿关节炎发病的一个持续的刺激原，A组链球菌长期存在于体内成持续的抗原，刺激机体产生抗体，发生免疫病理损伤而致病。支原体所制造的关节炎动物模型与人的类风湿关节炎相似，但不产生人的类风湿关节炎所特有的类风湿因子。奇异变形杆菌和结核分枝杆菌可能是与类风湿关节炎最为相关的两类细菌。前者的菌体表面抗原与HLA-DR₄，以及Ⅱ型胶原α1链有相同序列。后者中的热休克蛋白（HSP）65含一段与软骨中一种糖蛋白同序的氨基酸。这些细菌可能借助菌体蛋白与患者自身蛋白的交叉免疫反应而致病。

EB病毒被认为在RA发病机制中起到了间接作用。它是B细胞的多克隆活化剂，能够促进RA发生，而且巨噬细胞和T细胞在抑制这种EB病毒对人类B细胞的促增殖作用方面存在缺陷。与对照组相比，在RA患者的咽喉冲洗液中洗脱的EB病毒水平更高，患者血液中病毒感染B细胞的数量也增加，针对正常和瓜氨酸化EB病毒抗原的抗体水平也更高，以及EB病毒特异性细胞毒T细胞应答异常。

1985年，White和Reid等首次报道细小病毒B₁₉感染与人类关节病有关。后有多个研究发现，RA患者的骨髓、滑膜及关节积液中可检测到细小病毒B₁₉的基因，B₁₉基因不直接导致关节炎的发生，但能增强关节炎相关基因对环境刺激的反应性。成人在感染B₁₉后，90%表现为关节炎症，且B₁₉相关性关节炎有相当一部分患者符合RA诊断标准。

由于风疹病毒和风疹疫苗可以引起人类的滑膜炎，和细小病毒B₁₉感染一样，一部分慢性多关节炎患者的发病可能与直接感染野生型或减毒风疹病毒有关。

对于炎性和非炎性关节病的滑膜组织的研究也显示有其他病毒DNA的存在，如巨细胞病毒，单纯疱疹病毒等。

支原体和衣原体在关节炎中的潜在作用已经受到广泛关注。例如来源于支原体的超抗原能够直接通过巨噬细胞诱导产生非T细胞依赖的细胞因子，促发或者加剧被Ⅱ型胶原免疫的小鼠发生支原体关节炎。类风湿患者的外周血及关节滑液中均可检测到发酵支原体。2002年，Antonio等以发酵支原体P-140和P-18分别免疫家兔，成功地诱导出兔关节炎模型，提示发酵支原体感染可能与RA存在某种联系。

目前的研究表明，RA的发病与遗传相关。在患有自身抗体-类风湿因子相关疾病患者的一级亲属中，严重RA的发病率约是预计值的4倍；而约10%的RA患者在一级亲属中患病。此外，单卵孪生同时患RA的可能性较双卵孪生至少高4倍，而双卵孪生患RA的风险与非孪生兄弟姐妹相近。但是，仅有15%～20%的单卵孪生共患RA，因而提示除遗传外的其他因素对RA的发病也起着重要的作用。遗传危险因素不能完全解释RA的发病率，环境因素在基本的病因中起一定作用。流行病学研究依据强调了这一点的重要性，在非洲进行的流行病学研究说明，遗传背景相似的人群中，气候和城市化对RA的发病率和基本的严重程度有很大的影响。

类风湿关节炎多见于女性，更年期发病率达高峰，妊娠期可缓解，产后病情加重，口服避孕药的女性中发病率较低，提示雌激素与RA发病有关。除性激素外，其他多种内分泌激素均与RA的疾病过程相关。早在1949年，Hench等即提出皮质醇的缺乏是RA的重要发病因素之一，以后的研究也证明，HPA在抑制RA炎症反应和免疫功能调节中具有重要作用。RA的发生发展与HPA的功能失调、肾上腺皮质储备量下降有关，其病情活动（关节僵硬、手握力下降等）与血浆皮质醇水平的降低有明显联系。近年来RA病因及发病机制的研究证实，RA患者HPA功能下降，可能是滑膜炎症产生和持续存在的重要因素。RA患者常伴有甲状腺功能低下症或亢进症，甲状腺分泌减少。RA患者肾上腺皮质激素水平减低，高峰分泌时间明显延迟，17-羟皮质酮的需要量成倍增加。正常人皮质醇分泌在早上7∶00～8∶00，而RA患者可推迟在8∶00～12∶00后，是导致晨僵的原因之一，用强的松治疗可明显缓解各种关节炎症。

除感染、遗传及内分泌因素外，环境、吸烟、性别、营养不良、社会、心理精神因素、创伤等均可能在RA的发生和发展中发挥了一定的作用。

在环境方面，寒冷、潮湿的工作或居住环境可能导致RA发生或加重RA病情。作为不良环境因素，寒冷和潮湿对全身免疫系统可能具有刺激作用，或加剧其他致病因子的作用，在某些具遗传易感性的个体中促使RA发生。还有一些职业性暴露可能也与RA易感性有关，且男性似乎显著于女性。除此之外，某些化学物质，如染发剂等在生活中的接触也有可能影响RA的易感性。

在吸烟方面，在一些人群中吸烟是最明确的血清阳性RA的环境危险因素。吸烟除了可能与RA易感性有关外，还可能影响病情严重程度。因为吸烟可加重局部空气污染，以及吸烟者体内“污染”，可能通过诱导类风湿因子（rheumatoid factor，RF）产生导致RA；烟草中的某些成分（如尼古丁）可能激活炎症通路，改变免疫反应，诱发或加重RA；吸烟与HLA-DRB1共享表位、抗CCP抗体之间可能存在相关性；还有学者认为吸烟可导致广泛的血管内皮损伤，通过一氧化氮等途径从而与血管炎的发生有关。

越来越多的研究显示，营养因素会影响RA的发病率。大量摄入烘焙或烤制的鱼类，特别是富含油脂的鱼类，如鲑鱼或鳟鱼，可减缓RA进展，因其富含脂肪酸δ3。一项研究显示饮茶者与不饮茶者相比，RA的危险性降低。

同时社会、心理因素、创伤等因素也可诱发RA。

二、发病机理

其发病机理目前尚未明确，目前认为类风湿关节炎可能是由于携带类风湿关节炎易感基因者被某种病原体感染后导致机体免疫系统紊乱，通常认为与T细胞免疫反应和B细胞产生自身抗体有关，由多种细胞产生的细胞因子在类风湿关节炎滑膜病变中也起到了非常重要的作用。

T细胞介导的免疫反应是类风湿关节炎的主要发病机制，在RA的滑膜的细胞成分中30%～50%为T淋巴细胞，其中绝大多数为CD4⁺T淋巴细胞，然而在部分病理组织中也观察到更高的比例。RA滑膜T淋巴细胞端粒酶的活性与滑膜衬里内层细胞增生、新生血管生成和局部淋巴细胞聚集相关。

类风湿关节炎患者全身功能性T细胞受体库发生改变，T细胞自身稳定功能受损、外周耐受机制紊乱、增殖功能失常、多样性减少、浸润到滑膜的CD4⁺、CD8⁺ T细胞不需要共刺激信号就能产生过量的干扰素（Interferon，IFN）-γ，它们还表达穿孔素、溶解细胞，诱发炎症。类风湿关节炎患者的T细胞全身性不正常是类风湿关节炎发病的内在因素。

RA中T淋巴细胞的增殖能力很差，但是在趋化因子作用下T细胞会发生由外周向滑膜的迁移，因此使炎症处于持续状态。尤其是产生白细胞介素（interleukin，IL）-17的辅助T细胞（T helper cells，Th）17细胞的浸润引起关节的破坏和产生防御性修复，造成关节滑膜损伤和关节变形。

在RA滑膜中T淋巴细胞与滑膜细胞之间的相互作用可强化免疫反应，加重骨质破坏的发生。T细胞不仅与滑膜固有的基质细胞作用，而且与从血中迁移来的单核细胞、树突状细胞、B细胞相互作用，诱导在类风湿关节炎病程中起主要作用的单核细胞激活和树突状细胞分化。T细胞被激活后诱发炎症级联反应，刺激巨噬细胞和滑膜细胞释放致炎因子和基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs），造成关节滑膜损伤。

B细胞在RA中发挥的作用包括：作为抗原递呈细胞处理和递呈抗原肽供T细胞识别，参与T细胞的活化，分泌包括TNF-α在内的促炎症细胞因子，产生RF等自身抗体。

研究显示，RA患者的滑膜组织中存在大量异位生发中心样结构，B细胞浸润明显，提示自身反应性B细胞参与RA的发病机制。在RA患者中，成熟B细胞遇到RA相关抗原刺激后分化扩增为短寿命浆细胞或进入生发中心，产生记忆性自身反应性B细胞和长命浆细胞，进而产生RA相关自身抗体。这些自身抗体与相应抗原形成免疫复合物，通过作用靶细胞表面Fact受体或激活补体，进而激活免疫细胞内酪氨酸磷酸化免疫受体途径，引起抗体或补体介导的吞噬和超敏反应，导致RA的组织损伤。比如，作为自身抗体的RF对于维持B细胞的活化及参与免疫复合物激活补体而使炎症反应持续存在具有重要作用。已发现高滴度的RF与关节病变的侵袭性、关节外器官受累的发生率以及死亡和致残相关联。

巨噬细胞是RA发病机制中的重要参与者，在RA炎症滑膜和血管翳处存在大量活化的巨噬细胞，其与RA疾病严重程度密切相关。巨噬细胞主要以两种形式存在：滑膜内衬层A型滑膜细胞与间质内弥散分布的巨噬细胞。活化的巨噬细胞高表达主要组织相容性复合体 （major histocompatibility eomplex，MHC）Ⅱ类分子（MHCⅡ），能分泌多种促炎因子、趋化因子、生长因子和MMPs，参与炎症的启动和维持、白细胞的黏附和迁移、基质的降解和血管新生，具有广泛的促炎作用和组织破坏能力。

许多研究证实，类风湿滑膜成纤维细胞（RASF）在形态学及生物活性上发生了转变，包括信号级联和凋亡反应分子的变化以及黏附分子和基质降解酶表达的变化等，使之在不需要外界不断刺激条件下就处于稳定活化状态，其不仅直接和间接参与骨和软骨的侵蚀，而且参与调节RA关节炎中炎症的播散、血管翳结构的维持等病理过程，在RA的发生及病情迁延均具有重要的作用。

细胞因子是指由免疫细胞和某些非免疫细胞经刺激而合成、分泌的一类生物活性物质，调节多种细胞生理功能。研究证实，类风湿关节炎滑膜细胞及滑膜组织中浸润的单核/巨噬细胞、淋巴细胞等产生大量的细胞因子，这些细胞因子通过作用于多种细胞并相互调节，形成一个复杂的网络，此网络失衡促进了类风湿关节炎的发生和发展。其中主要的细胞因子有IL-1和TNF-α、IL-6、IL-10、血管内皮生长因子（VEGF）等。

三、病理

RA的病理损害最常累及全身各处关节滑膜，早期表现为关节滑膜的炎症反应，随之出现血管增殖并可侵蚀关节软骨形成肉芽组织，最后导致关节软骨破坏、纤维化、关节腔狭窄、关节畸形。RA同时还可累及关节以外组织器官的结缔组织，包括皮下组织、心、肺、脾、血管、淋巴结、眼和浆膜等处，形成关节外病变。

RA的基本病变包括三种：

表现为弥漫性或灶性淋巴细胞及浆细胞浸润，并伴有淋巴细胞滤泡形成（图14）。

主要发生于小动脉和小静脉。血管内皮细胞增生、管腔狭窄甚至阻塞，血管壁纤维素样变性或坏死，常伴有血栓形成，血管周围淋巴细胞及浆细胞浸润（图15）。

结节中央为大片纤维素样坏死灶，坏死灶周围为呈栅栏状或放射状排列的上皮样细胞，外层为增生的毛细血管和聚集的成纤维细胞，伴淋巴细胞及浆细胞浸润，最后则纤维化。主要发生于皮肤，其次为心、肺、脾和浆膜等处（图16）。