肝纤维化（HF）是继发于各种肝脏损害后的组织修复过程，是细胞外基质（ECM）在肝脏内弥漫性过度沉积形成的，它是包括CHB、CHC、NAFLD在内的各种慢性肝病发展为肝硬化的共同病理过程。肝活检研究发现，CHC患者肝脂肪变性的程度与肝纤维化的严重程度相关，并且严重的肝脂肪变性还与肝脏年纤维化进展速率的增加有关。Gastera等对96例于48月（平均值）至少进行两次肝活检且未经抗病毒治疗的CHC患者进行研究。结果显示，在诊断为轻中度肝脂肪变性的患者中，脂肪变性的加重与肝纤维化密切相关（P=0.03）。单变量分析发现，与肝纤维化进展有关的因素包括男性（P=0.05）、组织学活动度的增加（P=0.04）、肝脂肪变性的加重（P=0.0003）。变量分析发现，两次肝活检间的脂肪变性加重是唯一与肝纤维化进展相关的独立因素（P=0.0001）。

肝脂肪变性时，肝组织内异常增加的脂质（特别是过氧化的脂质）、FFA、解耦联蛋白2基因表达增强以及可能并存的铁负荷过多现象，均可通过增强脂质过氧化反应和（或）刺激枯否细胞释放炎性介质，进而促进肝实质细胞和肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSC）激活、转化及合成大量细胞外基质，结果诱发肝纤维化甚至肝硬化。尽管大多数的横断面和纵向研究显示，CHC患者肝脂肪变性与其肝纤维化进展密切相关，但至今其具体的发生机制仍未阐明。而且，两种不同类型与HCV相关的肝脂肪变性（病毒和宿主）对肝纤维化进展的影响是否相同，已有的报道尚存在争议。一些研究认为仅在HCV基因型3型感染者中肝脂肪变性加速了肝纤维化的进展，而另一些研究发现这一现象仅出现在HCV基因型1型感染者中。有意思的是，当CHC进展至肝硬化时，肝脂肪变性反而趋于消失，类似的现象已经在NAFLD患者中观察到。多数的研究认为，CHC患者肝纤维化与NAFLD形成的纤维化相类似，IR、氧化应激、细胞因子及细胞凋亡的易感性等是肝脂肪变性引发肝纤维化的重要因素。

NAFLD是指由肝细胞脂肪变性发展到炎症、纤维化的一组疾病谱，其发病机制复杂，目前广泛接受的理论是“二次打击”假说。第一次“打击”是IR，引起脂肪酸和甘油三酯在肝脏沉积，形成肝细胞脂肪变，然后在此基础上发生第二次“打击”，即氧化应激和脂质过氧化反应，造成肝细胞损伤和炎症反应。第二次打击增加了肝细胞对凋亡和坏死的易感性，促进肝纤维化和肝硬化的发生和发展。NAFLD患者普遍存在IR，在脂肪肝的形成过程中，IR贯穿于“二次打击”的始终。近年来，意大利学者对IR、肝脂肪变性在NAFLD及基因型3型CHC患者肝纤维化影响中的作用进行了研究。经单变量分析，NAFLD患者的脂肪变性与肝纤维化进展相关，但在基因型3型CHC患者中二者无关。经多变量分析，NAFLD患者HOMAIR（OR=1.16；1.02～1.31）、脂肪变性程度（OR=3.03；1.41～6.53）等可以预测严重肝纤维化。因此，研究者认为HOMA-IR（OR=2.98；1.13～7.89）可作为基因型3型CHC患者肝纤维化进展的独立预测因子。也就是说，IR为NAFLD及基因型3型CHC患者肝纤维化进展的独立预测因子，而脂肪变性仅在NAFLD患者中促进了疾病的进展。最近，意大利的另一组研究人员进行了一项研究，试图明确IR和DM是否与基因1 型CHC患者肝纤维化有关联。该研究纳入201例患者，根据Ishak评分，其中55例（27%）存在3级或以上肝纤维化，72.7%患者存在中、重度肝坏死性炎症，共有99例患者（49.3%）有坏死性炎症的组织学证据。95例患者（47.3%）没有IR（A组），77例（38.3%）存在IR而尚未发生DM（B组），29例（14.4%）为DM患者（C组）。多变量分析显示，严重纤维化（Ishak评分≥3）和IR（OR=2.69，P=0.001）、高度坏死性炎症活动（OR=2.99，P=0.003）间存在相关性。C组中59%患者存在严重纤维化，而B组和A组分别仅为30%和15%。该研究证实，不论是否发生了DM，IR都是肝纤维化的强的独立危险因素。

氧化应激是指ROS及其代谢产物的产生超过对其防御或去除能力的一种状态。氧化应激在NAFLD中起重要作用，不断增强的氧化应激及前炎症因子（如TNF-α）的介入导致NAFLD发病的“第二次打击”。其机制是IR和内脏型肥胖使血清FFA增多，肝脏对FFA摄取增加，线粒体β氧化速度代偿性增加，进而增加反应氧的产出，反应氧与膜磷脂的不饱和脂肪酸反应形成脂质过氧化物（LPO）。LPO直接损害细胞膜致细胞死亡，释放出丙二醛（MDA）和4-羟化壬烯（4-HNE），它们与枯否细胞及肝细胞释放的细胞因子一起进一步介导肝细胞炎症及纤维化形成。最近Kitase等利用免疫组织化学方法检测55例CHC患者肝活检组织MDA、4-HNE及4-羟基-2-己烯醛（HHE）蛋白加合物。结果发现，HHE蛋白加合物检出率（63.6%）明显高于MDA（21.8%；P＜0.001）及4-HNE（29.1%；P＜0.001）检出率，肝脂肪变性（18例）患者HHE蛋白加合物阳性范围显著高于无肝脂肪变性患者（P=0.01）。因此认为，作为氧化应激的良好标记物，HHE蛋白加合物与CHC患者肝脂肪变性相关。

脂肪组织分泌的多种细胞因子，如瘦素、脂联素、TNF-α以及抵抗素等，在NAFLD由单纯性脂肪肝向NASH及肝硬化的启动、发生和发展中起重要作用。尽管目前的报道尚不一致，但多数的研究认为，这些细胞因子同样参与了CHC患者的肝纤维化进展。Piche等研究了77例CHC患者及22例健康对照，研究人员分析了年龄、HCV感染年龄、凝血酶原指数、BMI、甘油三酯、血糖、铁蛋白、瘦素及TNF-α等指标。结果发现，CHC患者血清瘦素水平明显高于对照组，在检测指标中仅血清瘦素水平与CHC患者肝纤维化独立相关（OR=1.2，CI 95%：1.1～1.4，P=0.03），推测TNF-α可能为CHC患者肝纤维化发病机制中的候选因子。Durante-Mangoni等对161例不伴有DM的CHC患者研究后发现，在有脂肪变性的患者中表现出血清脂联素水平降低及TNF-α、HOMA-IR、ALT、GGT、肝组织活动指数和纤维化评分的增高，脂联素水平降低与脂肪变性程度及IR独立相关。因此认为，CHC患者脂联素或TNF-α的失衡与IR相关，血清脂联素水平降低参与了肝脂肪变性的发病机制，进而引起肝纤维化的进展。Arzu等的研究中也发现，在排除潜在的混杂因素后，血清抵抗素减低与肝纤维化有关，可作为CHC患者肝纤维化的良好生化学标记。

细胞凋亡是调节生物体正常发育和生命活动的一种不可缺少的机制，是保持组织稳定的一个基本过程，但是凋亡的失衡会对组织造成潜在的损伤。对肝脏而言，生理状况下的细胞凋亡可以消除衰老的细胞，清除受损伤或有癌前病变的细胞，从而调节正常肝细胞数量；但病理条件下的细胞凋亡则参与多种肝脏疾病的发生、发展。近几年来，人们已广泛认识到细胞凋亡在NAFLD肝脏炎症的激活及纤维化的发展过程中的介导作用。近10年的研究结果已经表明，HSC的活化与增殖是肝纤维化发生机制的中心环节。NASH肝脏损伤中的细胞凋亡以凋亡小体的形式存在，凋亡小体能诱导α-平滑肌蛋白（α-SMA）mRNA的表达，提示凋亡触发了HSC激活的初始阶段。凋亡小体被HSC吞噬后激活了促纤维化信号通路，潜在的增强了HSC激活的持续阶段。同时，HSC吞噬凋亡小体后可进一步被α-SMA和TGF β表达所激活，因此TGF-β通过HSC自分泌的信号级联放大作用可以刺激胶原的持续合成。在NAFLD中，增多的TNF-α可与肝细胞膜上的TNF-α Ⅰ型受体相结合，通过依赖半胱氨酸蛋白酶（caspase）的死亡受体途径促进肝细胞凋亡。同时，TNF-α可以活化细胞外信号调节激酶ERK通路和JNK通路，或通过诱导内皮细胞产生IL-6，共同促进HSC产生ECM，促进肝纤维化的形成。TNF-α还可刺激HSC表达基质金属蛋白酶抑制剂（TIMP-1），TIMP-1通过降低caspase-3的活性而抑制了HSC的凋亡，对HSC凋亡的抑制也促进了肝纤维化发展。Meagan等对125例CHC患者进行研究，以评估肝脂肪变性对细胞凋亡的影响。研究发现，在这些患者肝组织切片中细胞凋亡显著增加，并与肝脂肪变性程度相关（r=0.42；P＜0.0001）。无脂肪变性的患者中肝细胞凋亡与HSC激活和肝纤维化无关（r=0.26，P=0.11；r=0.06，P=0.71），但在脂肪变性的患者中肝细胞凋亡与HSC激活和肝纤维化显著相关（r=0.35，P=0.047；r=0.33，P=0.03）。研究还发现，在基因型3型CHC患者中，TNF-α mRNA水平与活化的caspase-3显著相关（r=0.54；P＜0.007）。由此认为，这一现象解释了肝脂肪变性引发CHC患者肝纤维化进展的可能机制。