最早关于HCV准种的描述是由Mratell等于1992年提出的，是基于Domingo等的RNA病毒复制变异而建立的一种准种理论。自此人们开始研究HCV准种与临床感染症状差异间的关系，例如病毒传播、病毒感染数量与感染结果的相关性、病毒慢性持续感染、组织损伤的程度、病毒对治疗的反应、抗药突变株的选择、疫苗逃逸突变以及侵犯组织偏嗜性的改变等等。准种的构成在病原学研究中被用于评价HCV病毒的内在特性。准种的进化以不同的方式影响病毒的致病机制和病毒感染的持续性，特别是病毒毒力的变化，突变谱的复杂性以及逃逸突变导致的免疫逃避。下面将准种所导致的一些重要变异及其意义进行探讨。

病毒复制动力学与宿主免疫应答的产生存在时间上的差异，是病毒清除的关键所在。HCV感染后能够快速复制，通常要比免疫应答的产生早几天甚至几周，在这段时间内病毒重要抗原（如保护性抗原）会产生多样化。此外，同种病毒不同株之间也会持续相互竞争。具有特定变异的病毒是否成为优势株取决于宿主CD4 ⁺和CD8 ⁺T细胞应答。病毒与免疫相互作用的结局有两种：宿主永久性的病毒清除，或者短时间的病毒载量下降之后转为慢性感染。在这个过程中，还要考虑到肝脏一些相互矛盾的免疫生物学特性，即免疫耐受与免疫监控。

HCV存在的高变异情况是病毒进化过程中对宿主免疫压力适应的结果。由于宿主抗体和细胞毒性T淋巴细胞介导的特异性免疫应答在抵抗病毒病原体方面的缺陷，推测具备“错误倾向”的在复制过程中，HCV病毒会有高度的突变能力，以适应宿主介导的免疫选择压力。如E2的HVR 1变异是抗体选择压力所导致的，与病毒在宿主体内的持续感染有关。在黑猩猩HCV感染模型发现：CD8 ⁺T细胞应答只针对少数几个E2抗原表位时，会造成病毒的持续感染；但如果T细胞应答产生的很早并且广谱，则可以有效的清除体内病毒。

虽然体内的病毒是准种构成的混合物，但是病毒的毒力只与其中特定的病毒基因有关。病毒毒力的改变和疾病症状的出现均由特定的病毒适应性突变所导致，与准种的复杂程度无关。突变还会改变病毒的功能，例如细胞的偏嗜性和疾病的基本症状。近期有研究发现，有的HCV患者在急性肝炎症状消退很久后，会出现加重的肝炎症状，这种情况经检测与病毒表位的复杂程度无关，与患者免疫反应的迟滞性有关。

HCV急性感染后70%～85%转为慢性感染，引发肝脏炎症和肝纤维化。在感染早期数月内，有一段为急性感染转为慢性感染的过渡期，如输血后HCV感染的这个过渡期内，疾病的临床症状和病毒的进化动力学相关。HCV准种群变化小的患者很快恢复，反之准种群变化快的患者则发展成慢性感染。

准种动力学改变对患者感染的慢性化起到重要影响。经由母婴传播、性传播、皮肤穿刺和刺青等感染HCV，只有小量病毒传播，感染初期基本没有免疫力，在病毒消退和清除前，突变会不断聚集，准种复杂性逐渐提高。虽然影响病毒清除和持续感染的确切因素还没确定，但在急性感染之后，广谱而持续的特异性T细胞反应和病毒的清除有关。另外，传播方式也是影响急性感染转为慢性感染的一个因素。

许多研究试图将准种的复杂性和肝损伤的程度联系起来。虽然有些报道发现准种复杂性高的感染者疾病进程较快，但患者体内病毒准种的高复杂程度高可能本身就代表已经感染了较长时间。病毒多样性的理论模型认为，新出现的病毒并不会完全取代原来存在的病毒，病毒突变株的不断积累可以反映免疫逃避以及细胞损伤的历史。目前，尚缺乏有力证据证明HCV准种与肝脏炎症或纤维化程度有因果关系，但可能具有一定的相关关系。

目前，治疗慢性HCV感染常用方法是α-干扰素（IFN-α）联合利巴韦林。IFN-α认为对HCV准种产生选择压力，除了病毒基因型和宿主因素（IL-28B多态性）之外，准种的多样性也对抗病毒治疗效果有很大影响。

IFN-α可调节宿主的免疫系统，以增强抗病毒、抗肿瘤作用。IFN-α可以诱导双链RNA激活的蛋白激酶R（PKR）的表达，从而抑制细胞和病毒的蛋白合成。在IFN-α治疗开始后，准种的复杂性（变异病毒数量）、多样性（变异病毒之间基因距离）以及准种进化动力学将影响病毒对IFN-α的整体反应。基因组内某一区段的多样性和进化也可能和IFN-α耐受相关。复制子的研究显示，NS5A参与病毒基因的复制。曾有研究在感染1b型HCV的日本患者的身上发现，NS5A的IFN敏感决定域（ISDR）的基因多样性和IFN耐受相关。NS5A和PKR（激活IFN-α活性）的反应需要ISDR，和PKR结合区（PKRBD）。PKRBD以及ISDR区的氨基酸突变使得NS5A和PKR不能结合。另外，NS5A可变区3的氨基酸变化也会影响治疗效果。体外实验证明，E2蛋白PKR/eIF-2磷酸化同源区可以和PKR结合并抑制PKR功能，因此这一区域内的突变也会影响IFN-α的治疗效果。尽管分析PKRBD的序列有助于预测IFN-α联合利巴韦林治疗的结果，但是不同的研究结果之间存在矛盾。为了获得比较确切的结论，还需要分析更大量的治疗案例，并且采用更全面的分析方法，例如同时检测其他区域的突变情况甚至进行全基因分析。目前的全基因分析结果显示，除了NS5A区外，1a型病毒的NS3区的突变也与早期的治疗效果有关。

利巴韦林的抗病毒机制还不清楚，目前有许多假说，包括增强宿主免疫反应，抑制宿主脱氢酶和HCV聚合酶的活性，抑制病毒基因组复制过程中的早期链终止。利巴韦林还可以诱发RNA病毒的突变，增加突变频率，将病毒复制过程中的出错程度提高到保证病毒生存的阈值之上，产生致死突变。HCV E2的HVR 1、NS5A和NS5B区的突变与这种致死突变有关。不管体内实验还是体外的实验，均体现出不一致的耐药突变的产生现象。利巴韦林能够帮助清除对IFN-α有反应的患者体内的病毒，但是不能清除对IFN-α没有反应的患者体内的病毒。已经发现，病毒的基因型、病毒载量、治疗过程中HCV RNA的清除情况都是影响治疗效果的因素，但是其他的影响因素仍需要进一步研究。

目前，国际上抗HCV治疗方案包括使用针对病毒特定蛋白的小分子抑制剂（见第二十四章），即HCV蛋白酶抑制剂药物。治疗HIV和HBV的经验提示病毒准种可导致耐药发生。特拉泼维（telaprevir）和博赛泼维（boceprevir）在患者体内外对HCV具有高效的抑制能力，但是针对这些药物的耐药突变仍然会产生，突变位置局限于在相应蛋白编码基因的少数位点。有趣的是，治疗停止后耐药突变病毒的数量会减少，这表明这种突变造成病毒生存能力下降。因此，药物消失之后，病毒会发生回复突变。这些变化与HCV准种群变化可能具有密切相关。

HCV的高度变异性对特异性中和抗体的产生形成了不利的影响，显然，在设计预防或治疗性疫苗时必须要考虑到病毒的变异性，但是体外分析病毒变异性对中和活性和抗体应答的影响存在困难。

目前，疫苗设计的主要靶点是E2蛋白。该蛋白HVR 1区的表位在免疫压力的筛选下突变程度很高，其现象在HCV感染的初期就可以发现。有3种突变模式：第1种类型的逃逸突变可下调HLA结合肽的加工，第2种突变可减弱表位短肽和HLA的结合能力，第3种突变引起拮抗作用或者T细胞的去功能化。HCV准种的多样性可以逃避的T细胞的抗病毒效果，只有诱导产生广谱的、具有交叉反应活性的抗体可以克服这些问题。许多研究表明，CD4 ⁺和CD8 ⁺T细胞的组成以及HLA Ⅰ和HLA Ⅱ基因相关性在疫苗研究中非常重要。T细胞必须能识别体内所有的病毒突变，包括免疫逃逸病毒。由于T细胞能识别很多种表位，它也就具有识别保守表位的潜力。

针对性的、发展有效的HCV疫苗有3种主要途径：第1种方法是阻止病毒建立初始的感染；第2种是提高病毒的清除效率，阻止病毒持续存在；第3种是利用治疗性疫苗诱发持续的病毒反应（从血液中清除病毒）。目前临床试验主要是用后两种方法。接种E1/E2重组蛋白疫苗的黑猩猩用同源或者异源HCV攻毒，发现疫苗可以阻止病毒的感染或者感染的慢性化（感染的病毒为HCV 1a型，氨基酸变异水平6%）。另外，人体临床试验也表明，疫苗可以诱导抗体和T细胞反应的产生。许多研究致力于发展治疗性疫苗，包括合成相关表位的肽、DNA疫苗和基于不同基因区段的重组疫苗。HCV的准种和变异性是这些疫苗开发过程中不可回避的问题。

总之，准种是HCV在患者体内存在的一种自然状态，由于准种群（swarm）因宿主免疫压力、不同的抗病毒药物对病毒的影响而产生漂移（shift），而导致病情迁延或治疗失败，这是未来的一个研究重点。