第六章　手足口病

手足口病（hand-foot-mouth disease，HFMD）是由多种肠道病毒引起的全球性常见传染病，以婴幼儿发病为主，常出现暴发或流行。临床以发热和手掌、脚掌、口腔黏膜等部位发生皮疹或疱疹为主要特征。疾病进程为自限性，一般症状轻微，预后良好，但少数患者可并发无菌性脑膜炎、脑炎、急性弛缓性麻痹（acute flaccid paralysis，AFP）、呼吸道感染和心肌炎等，个别重症病例病情进展迅速，病死率较高。自1957 年HFMD由新西兰首次报告以来，已在欧洲、美洲和亚洲多个国家和地区相继发生暴发或流行。20世纪90年代后期，HFMD的流行在亚太地区如马来西亚、新加坡、韩国和日本等呈现上升趋势，重症病例及死亡病例数亦出现增加。

我国大陆地区于1981年在上海首次报道HFMD，此后，北京、河北、天津、福建、吉林、山东、湖北、青海和广东等省份先后均有本病报道。1985年以前，柯萨奇病毒A16型（coxsackievirus A16，CVA16）是我国大陆地区唯一的HFMD病原体；1995年和1998年，武汉市病毒研究所和深圳市卫生防疫站先后从患者标本中分离出人肠道病毒71型（human enterovirus 71，EV71）。2006和2007年，全国分别报告HFMD患者13 637例和83 344例。2008年春季，EV71病毒感染疫情在我国安徽省阜阳市暴发，HFMD于同年5月2日被我国卫生部列入《中华人民共和国传染病防治法》法定报告管理的丙类传染病。近年来我国大陆地区HFMD的发病数和死亡数逐年增加，除疾病自身因素外，报告制度的规范化也是重要原因。该时间点之后的疫情数据较为真实地反应了HFMD在我国的流行情况。2012年中国大陆地区共报告病例数高达210余万例，死亡567例，发病数和死亡数均占丙类传染病之首。HFMD传染性强，隐性感染比例大，传播途径复杂，传播速度快，在短时间内即可在较大范围内造成流行，目前尚无有效疫苗和特效药物，已成为我国重要的公共卫生问题。

第一节　病原学特征

引起HFMD的病毒属于小RNA病毒科肠道病毒属，包括柯萨奇病毒A组的2、4、5、7、9、10和16型等，B组的1、2、3、4和5型等；埃可病毒和肠道病毒71型等，其中以EV71和CVA16较为常见。1958年分离出柯萨奇病毒，血清学数据显示，1963年以后，CVA16感染才成为遍及世界的再发性疾病。1967—1970年的肠道病毒感染中，几乎一半以上的皮肤和黏膜感染与CVA16病毒相关；1969年EV71在美国被首次确认，之后途经欧洲，传入西太平洋地区。在此后的历次暴发中，二者交替或共同出现，成为HFMD的主要病原体。一般情况下，CVA16引起的HFMD症状较轻微，EV71导致重症病例和死亡病例的比例较高。2007年以来，儿童和成人中CVA6型HFMD在新加坡、芬兰、日本、美国发生暴发，2009—2010年，在印度的HFMD病原体中，CVA6的比例甚至仅次于CVA16，远超过EV71。

近年来，EV71和CVA16在我国也呈现共同流行，但前者比例较高。血清流行病学显示，在2008年大范围暴发之前，二者在我国多个省市已发生流行，阳性率分别为32. 0%和43. 4%，抗体滴度分别为1∶8. 5 和1∶4. 9。

HFMD的病原体核酸为单股正链RNA，基因长度7. 4～7. 5kb，G+C含量约47%，两端为保守的非编码区，在肠道病毒中同源性非常高，中间为连续开放读码框架（open reading frame，ORF）。此外，5'端共价结合一小分子蛋白质，与病毒RNA合成和基因组装配有关；3'端带有polyA尾；结构蛋白参与构成病毒衣壳和基质蛋白，非结构蛋白包括病毒复制相关的酶和调控蛋白等。病毒衣壳由32个壳粒组成，每个壳粒含有4种壳蛋白，即VP1～VP4。VP1～VP3均暴露在衣壳表面，带有中和抗原位点，VP4则隐藏于病毒衣壳内部。其中VP1是病毒主要的中和抗原决定簇，也是肠道病毒血清型的分型依据。

肠道病毒适合在湿热环境下生存与传播，对紫外线和干燥敏感而对乙醚和去氯胆酸盐等不敏感。各种氧化剂（高锰酸钾或漂白粉等）、甲醛和碘酒均能灭活病毒，而75%酒精和5%甲酚皂溶液不能将其灭活。病毒在外环境中可以长期存活，而在56℃的条件下30min后可被灭活，在4℃可存活1年，在-20℃可长期保存。

一、CVA16病毒

柯萨奇病毒的型别较多，目前已发现A、B两组共30个血清型，故产生的抗原性较为复杂，不同毒株感染后产生的抗体间常有交叉反应，给诊断和预防带来较大困难。另外，环境和各种药物的使用造成一些病毒的基因发生变异，更增加了鉴别诊断的难度。

CVA16病毒颗粒呈球形，直径20～30nm，无包膜，含有由32个壳微粒形成的二十面体立体对称的衣壳，基因组包括5'端及3'端的非编码区和中间的ORF，依次由VP4、VP2、VP3、VP1、2A、2B、2C、3A、3B、3C、3D等11个基因组成，其中VP1区长891bp，编码含297个氨基酸的VP1蛋白，作为抗原决定簇，与宿主细胞表面的受体蛋白识别并结合。VP1、VP2、VP3和VP4蛋白的各一分子组成一个病毒蛋白衣壳的亚单位即原聚体，再由这些相同的原聚体构成一个五聚体的单位。

二、EV71病毒

EV71病毒于1969年在加利福尼亚的脑炎婴儿的粪便中首次被发现，随后，加利福尼亚和纽约于1972年在EV71引起神经系统感染的病例中真正分离出该病毒，电镜下其形态及理化特性都与当时已知的其他肠道病毒类似，但中和抗体试验和免疫扩散试验却未发现交互作用，因此认为是一种新型肠道病毒，命名为人肠道病毒71型。

（一）形态结构

EV71病毒颗粒为二十面体对称的球形结构，无包膜和突起，直径约24～30nm，核酸为7411个核苷酸的单股正链RNA，基因组结构从5'端至3'端依次为5'NTR-VP4-VP2-VP3-VP1-2A-2B-2C-3A-3B-3C-3D-3' NTR-PolyA，仅有一个ORF，编码含2194个氨基酸的多聚蛋白，该多聚蛋白可进一步水解成P1、P2和P3前体蛋白，P1前体蛋白编码VP1、VP2、VP3和VP4结构蛋白，P2和P3编码7个非结构蛋白（2A～2C和3A～3D），决定病毒的复制和毒力。病毒颗粒的衣壳组成复杂，由VP1、VP2、VP3和VP4等4种衣壳蛋白构成原聚体，再由5个原聚体拼装成具有五聚体样结构的亚单位。VP1、VP2和VP3暴露在病毒颗粒的表面，VP4则包埋在病毒外壳内侧起连接作用，因而抗原表位在VP1、VP2和VP3上，而主要的中和抗原决定簇则集中于衣壳蛋白VP1上，与宿主细胞表面的受体蛋白识别并结合。

（二）分子流行病学

EV71病毒是具有遗传多样性并不断进化的病毒，具有高突变性，变异率与脊髓灰质炎病毒类似，约为1. 35×10-2/核苷酸。数十年的频繁突变极大程度上促进了EV71产生遗传改变，不同基因型和基因亚型的混合流行导致的基因重组也进一步促进了遗传多样性。遗传改变在一定程度上解释了EV71的生物学现象和流行现象，有证据表明，遗传组成的持续进化对EV71的流行病学和病理特征存在影响。在一些国家，EV71病毒感染往往每3年出现1次循环流行，流行时的主导病毒株与前一次往往不同，常常是同时期同一地区内其他国家流行的毒株。衣壳蛋白VP1具有高度多样性，又无重组，因而被认为是在EV71病毒系统发育研究中最有力的基因组区域。目前EV71基因型和基因亚型的划分一般是以亲缘性分析为基础，结合核苷酸序列同源性进行。根据VP1基因891核苷酸序列的差异，同源性高于85%的毒株为同一基因型，高于91%的毒株为同一基因亚型，据此可将EV71病毒分为A、B、C3个基因型。其中，A型包括首次分离的加利福尼亚株（BrCr）和该病毒株的两种温度敏感突变体，B型和C型进一步被分为B1～B5亚型和C1～C5亚型。

EV71病毒的基因亚型与分离地区和分离时间有一定的关联，但由于EV71亚临床感染的高发，大量病例被漏查，因而不可能对流行的每一株病毒进行详细分析，进入分析的毒株并不能代表整个地区或国家，EV71病毒确切的进化史不得而知。A型和C型毒株具有相同的进化来源，亲缘关系较近（bootstrap值为92）。A型病毒包括1969年分离的加利福尼亚株（BrCr）和该病毒株的两种温度敏感突变体，最早报道的B型毒株于1972年分离于纽约，最早的C型于1978年分离于日本。研究表明，B型和C型每隔1～2年在中国和日本交替流行。鉴于近年来西太地区出现了多起EV71疫情，现将该地区流行的EV71基因亚型按时间顺序列表见表6-1。

在我国大陆地区已被定型的EV71毒株中，除分离于黑龙江省的97-56-CHN为C3亚型外，其余均为C4亚型，也许提示我国大陆地区已经形成了相对独立的地理条件和气候特征，从而使得EV71病毒保持稳定。为阐明EV71毒株在我国的起源、流行和进化规律，更大规模的监测研究显示，1998—2010年，流行于我国大陆地区的EV71毒株于2003—2004年由C4b进化为C4a支，后者的进化率远远超过EV71的平均速度，可能是近年来不断暴发的原因之一，但是，VP1区强大的负向选择压力提示，EV71的进化策略可能不是免疫逃逸。

同一基因型或基因亚型可流行于不同的国家和地区，而不同基因型或基因亚型又能够在同一地区和同一时期共存，如1997—2000年，马来西亚分离的EV71病毒株包括了B3亚型、B4亚型、C1亚型和C2亚型，其中，B3亚型和B4亚型是1997年流行的主要起因，而C1亚型和B4亚型是2000年流行的主要起因。2005年，C1亚型和B5亚型又共同存在。病毒和宿主以及环境之间的相互作用可能是影响EV71进化的原因。不同基因型的共存、基因型内部以及EV71病毒和其他肠道病毒之间存在的重组现象，导致了病毒间的遗传交流，最终产生变异。作为一种单链RNA病毒，EV71不能用DNA模板修正错配，并且基因重组在肠道病毒中频繁发生，导致了变异体的产生。另外，非脊髓灰质炎病毒衣壳蛋白的中和抗原决定簇能够发生改变，这些均促进了EV71在人类中的流行。

有关EV71分子流行病学和进化规律的研究很多，可是其中大部分研究都是基于EV71短期暴发时的分离株而开展，事实上，有关EV71地方性流行的研究不仅可以为今后的监测计划提供基础，也能够提供更多信息，以探索特定基因型随时间的进化规律以及影响基因型间相互取代的因素。

第二节　流行过程

一、传染源

人是人肠道病毒的唯一宿主，患者、隐性感染者和无症状带毒者均可成为HFMD的传染源。患儿的粪便一般持续排毒50～80天，而病毒本身亦可在外环境存活1～2个月，形成新的传染源造成疾病扩散。少年儿童和成人感染后虽不发病，但能够传播病毒。病毒除了在肠道增殖外，亦可在扁桃体腺增殖，故粪便、咽拭子和疱疹液中均能够分离出病毒，发病前数天，感染者咽部与粪便中即可检出病毒，通常以发病后一周内传染性最强。目前尚无EV71病毒能够在人和动物之间传播的证据。

二、传播途径

EV71病毒的耐酸性决定了HFMD可以通过胃肠道（粪-口途径）传播。近年来亚太地区的疫情显示，EV71病毒也可通过呼吸道（飞沫、咳嗽、打喷嚏等）传播。HFMD患者的粪便、咽拭子和疱疹液中均能够分离出病毒，这也表明，人群间的密切接触也是HFMD重要的传播途径。接触患者皮肤和黏膜疱疹液亦可被感染，因此，被污染的手、毛巾、手绢、牙杯、玩具、食具、奶具、床上用品以及内衣等均可造成本病传播。另有报道公共游泳池、医院门诊口腔检诊器消毒不严格也可传播。HFMD是否能够经水或经食物传播尚不明确。

三、人群易感性

人对肠道病毒普遍易感，各年龄组均可感染发病，成人大多已通过隐性感染获得相应的抗体，因此HFMD的患者以5岁及以下儿童为主，尤以≤3岁年龄组发病率最高。显性感染和隐性感染后均可获得特异性免疫力，产生的中和抗体可在体内存留较长时间，对同血清型病毒产生比较牢固的免疫力，但不同血清型间鲜有交叉免疫。

四、影响因素

（一）宿主因素

单变量分析显示，Ⅱ型肿瘤坏死因子α启动子（-308A等位基因）、HLA-A33和HLA-DR17与EV71易感性显著相关，多因素分析证实HLA-A33与EV71的遗传易感性最高。该基因是亚洲人群的常见表型，而在白种人中较为罕见，故可在一定程度上解释HFMD的种族差异；细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）基因的第1外显子区多态性（49G/C多态性）与脑炎存在相关性，与对照组相比，EV71病毒感染并发NPE患者的T细胞更有可能表达CTLA-4单倍型，由于在体液应答并无不同，研究者认为该位点的基因多态性可能改变了细胞应答。

年龄是EV71感染最主要的危险因素，年龄别发病率和病死率随年龄升高而降低。与年龄相关的免疫力和对不同肠道病毒的交叉保护性免疫是否存在也成为重要的危险因素。EV71感染在人群中普遍存在，产生的中和抗体可在体内存留较长时间，成人大多已通过EV71隐性感染获得相应的免疫力，因此，除病毒感染量、宿主免疫反应（如细胞因子反应和细胞免疫）、宿主的遗传耐受性以及卫生及营养状况外，中和抗体亦被认为是影响EV71感染严重程度的最重要的因素之一。动物研究已经显示出抗EV71中和抗体的保护作用。一定滴度下，被动免疫能够保护新生小鼠免受EV71的致死性威胁，甚至EV71中和抗体滴度为1∶1024的人血清亦能减轻新生小鼠的感染症状。并且，B4亚型的中和抗体能够为新生小鼠提供针对B2亚型、B4亚型、B5亚型、C2亚型和C4亚型毒株的保护。

（二）环境因素

肠道病毒感染伴随温度变化而呈现出季节性，在热带和亚热带地区，病毒的活力更强，如马来西亚和新加坡，肠道病毒的活动度高于日本、挪威和澳大利亚。较高的人口密度以及工作、生育等社会因素可能是导致亚洲地区比欧洲地区感染的平均年龄低以及临床症状严重的原因。不考虑宿主易感性的遗传差异，气候本身即能导致不同的临床结局。Urashima M等利用54个气候参数和1987—1999年每周报告病例数进行多元回归分析，建立季节模型，并用1999—2002的数据验证模型，结果提示日照时间、每周平均气温大于等于30℃的天数、每周平均气温大于等于25℃的天数均与每周HFMD病例数呈正相关，这些气候和月份参数可解释每周病例数变异的64%，这一结果提示了气候变暖可以导致HFMD病例数增加。类似的，Onozuka D等收集了日本福冈2000—2010年的气象学数据和HFMD发病数，时间序列分析显示，平均温度每上升1℃，HFMD周发病数增加11. 2%；相对湿度每增加1%，HFMD周发病数增加4. 7%，且这一效应在10岁以下年龄组儿童中最为明显。新加坡的学者进行了更为细致的研究，32℃以上时，周最高气温每上升1℃，HFMD发病风险增加36%，最高温度和最低温度相差7℃以上时，HFMD的发病风险也会增加41%；周累计降雨量75mm以下时，每增加1mm，发病风险上升0. 3%，而周累计降雨量75mm以上时，每增加1mm，HFMD发病风险不升反降0. 5%。我国的数据亦显示，21. 1～26. 7℃、较高的相对湿度、较高的风速、较大的降水量更易于HFMD传播，可有助于预测2周后的HFMD就诊率。

流动人口过多导致了HFMD在城市地区的高发病率，农村地区则归因为较差的卫生条件和居住环境。研究显示，HFMD发病的危险因素主要包括居住在农村地区或露天粪便堆积、流动人口、有吮吸玩具或咬手指的习惯、发病前1周内因其他原因就医、去人群密集处、有HFMD病例接触史、上幼儿园或育婴中心和家庭中孩子数量多等。5岁以下儿童受EV71感染易从普通病例进展为重症病例，为了减少HFMD重症病例的发生并降低死亡率，医务工作者需要早期识别出重症病例的危险因素，并给予恰当的治疗措施。近年来，针对HFMD重症病例影响因素的病例对照研究成为热点，如发病—入院间隔天数（诊断每延误1天，重症病例的可能性上升40%，死亡的可能性上升54%）、发热持续时间、口腔黏膜疱疹、WBC计数偏高、中性粒细胞计数偏高、血红蛋白含量偏低、血糖偏高、年龄和流动人口等。如果患儿为幼托儿童或居住地周边地区HFMD发病率较高，持续发热并伴有指示性生化检查结果，则需要警惕重症病例的发生。

第三节　流行特征

由于肠道病毒传播途径复杂，传播速度快，短时间内即可造成较大范围的流行，容易出现暴发，且暴发流行后常散在发生，不同时期、不同地区发生的HFMD往往呈现不同的流行特点，包括临床特征都有着或多或少的差异，疫情控制难度大。在历次流行中，与流行有关的病毒血清型别、流行地区的地理区域、气候因素、社会经济卫生状况、暴露的机会、人群免疫水平、宿主的反应性等许多相互关联的因素都存在变化，因而HFMD表现出多种流行形式。

一、地区分布

HFMD流行无明显的地区性，世界大部分地区均有HFMD流行的报道。1970—2000年，全球以每10 年1次的速度暴发了3次由EV71感染所致的HFMD：第1次发生于1971—1980年，在美国、澳大利亚、日本、瑞典、保加利亚、匈牙利和法国等国流行；第2次于1985年之后发生在我国香港和台湾地区、美国和巴西等地，在此期间，1994年的英国发生一起由CVA16引起的HFMD暴发；第3次则从1997年开始，在马来西亚、新加坡、加拿大、澳大利亚、韩国和日本等地出现流行，亚太地区成为EV71流行的主要地区，而美国和欧洲的流行情况较轻微，这一次流行的特点除了地理分布发生转移之外，疾病谱也从轻型症状扩展到神经系统受累甚至导致死亡，由EV71病毒引起的神经症状如脑干脑炎死亡病例数也出现增加，这一现象在1997年马来西亚和1998年我国台湾的HFMD暴发疫情中尤为明显，因此引起研究者关于EV71病毒的生物学、传播模式、亚型迅速改变、宿主和环境的重视，研究表明，流行于该地区某一国家的基因亚型与邻国流行的基因亚型一致。手足口病发病率分布图显示中国手足口病城市地区的发病率高于农村地区，尤其是大城市的发病率普遍较高（图6-1，见文末彩图）。

二、时间分布

HFMD暴发之后即进入为期数年的静止期，仅出现散发病例，可能由于流行期的高感染率使人群获得了免疫；直至出现大量无免疫性的个体，引发又一场大规模流行。英国1963年以来的流行病学数据显示，HFMD的流行可能间隔2～3年呈现周期性发生；新加坡的监测数据支持了英国HFMD的时间分布，其中，2002年仅在5月出现1次发病高峰，而其他流行年则出现了2次高峰，分别为2005年的3月和10月、2006年的3月和8月以及2007年的5月和8月，且第1峰均高于第2峰。全年共有2次发病低谷，分别为年中的假期和年末。马来西亚沙捞越州在1997年、2000年、2003年和2006年分别出现了EV71和CVA16的共同流行，可见其也形成了3年一次的HFMD的循环周期；EV71在日本也于1994年之后每隔3年再度成为主导病毒株。HFMD的循环流行模式可能是由于免疫水平低下的学龄前儿童在流行间期的累积，达到临界阈值时即出现流行，由于HFMD的发病年龄集中在0～5岁，2～3年正是易感个体积累成为易感人群的时间间隔。但是，EV71和CVA16在我国台湾2000—2005年持续流行，并未呈现出周期性。

HFMD在热带地区全年均可高发，温带地区以夏秋季多见，冬季发病较少。总体上来说，中国2008—2011年手足口病的发病高峰出现在5～7月份（图6-2）。我国香港特别行政区2001—2009年的监测数据显示，除5～7月为HFMD多发季节外，自2006年之后，10～12月也形成了一冬季小高峰，气象学参数也许可以解释这一现象。

三、人群分布

（一）种族

流行病学研究显示，HFMD发病存在种族差异，但原因未明。中国人群的年龄-性别标准化发病率高于印度人群，马来人群近年来的年龄-性别标准化发病率又高于中国人群。

（二）年龄

HFMD的发病年龄集中在0～5岁，重症病例和死亡病例以≤3岁儿童为主。得益于有效的控制措施，感染的发生得到延缓，这一年龄组发病占总发病数的构成比在新加坡由2001年的74. 5%降为2007年的62. 2%，年龄分布相应地向5～9岁年龄组转移（由2001年的17. 0%升高至2007年的26. 2%），与新加坡类似，我国香港特别行政区5岁以上年龄组HFMD的病例构成比也由2001年的25. 4%升高至2009年的33. 0%。

（三）性别

男孩发病通常多于女孩，可能由女生相对注意个人卫生及宿主的遗传易感性等原因所致。由于目前的研究大多只纳入患者作为研究对象，故HFMD的发病是否存在性别差异尚不能确定。

（四）发病聚集性

作为HFMD的主要发病人群，婴幼儿也是家庭暴发事件中的先证者，在同一家庭成员内部传播，少年儿童和成人亦可感染，但感染后多不发病。在一项前瞻性的队列研究中，EV71病毒感染在家庭中的传播率为52%，6岁以下儿童中的传播率更是高达84%。由于幼托机构内的学龄前儿童是感染的高危人群，在HFMD流行期间，幼托机构易发生病例聚集现象，罹患率超过40%。基本再生数（basic reproduction number，R0）即由典型的原发病例引起的继发病例平均数，Ma E等通过34起暴发事件进行了HFMD的传播动力学研究，结果显示EV71的R0高于CVA16（分别为5. 48和2. 50），R0与暴发环境、机构的规模和感染人数无关。受感染的同胞的接触史可能由于病毒暴露或感染剂量的增加而成为重症病例的另一个危险因素。马来西亚的一项研究表明，不同亚型的EV71病毒（C1、B4和B5）的家庭聚集性亦存在不同。

第四节　预防控制

一、流行病学调查与监测

HFMD目前尚无有效的疫苗和特异性的抗病毒治疗措施，防治技术尚无法很好地保护易感者，预防控制策略的重心应主要着眼于传染源的控制和切断传播途径，加强疾病监测，准确处理疫情，开展健康教育是控制流行的关键。

首先应建立高度敏感的监测系统，长期对其给予充分的监测，对疫情的大小和严重性做到早期预警。如我国香港特别行政区建立的HFMD哨点监测系统与实验室监测数据已达到较高的相关性，并能够对社区流行做到早期预警，识别季节趋势和高危人群。随着国际旅行、劳工输出、跨国婚姻的更加频繁，人口流动性的加大，病毒的传播更加容易和更加迅速，疾病监测应不仅局限于本地区和本国，地区间和国家间疫情信息的交流通报也是监测资料的重要组成部分。其次，加强健康教育宣传，养成良好的卫生习惯，粪-口传播仍是EV71型感染主要传播途径，而且发病主要集中在低年龄儿童，通过家长、老师促进儿童从小养成良好的卫生习惯，将对该病的预防起到十分重要的作用。再次，疫情发生后，或出现疫情流行苗头时，对感染者密切关注，早期识别病原体和潜在的神经系统症状可使罹患率降至10%以下，是预防NPE发生和降低死亡率的有效途径。尽管卫生部的“手足口病诊疗指南”（2010年版）对重症病例发现、诊断和治疗也作了要求，但我国各地经济、医疗水平等发展不平衡，因此在一些地方手足口病重症病例还存在很高的病死率。应加强对托幼机构、重点人群的监控，及时上报，及时关闭托幼机构，避免与患者及可疑人群的接触，动用多机构的力量控制病毒进一步传播。

（一）流行病学调查

发现HFMD聚集性病例、重症或死亡时，县（区）级及以上疾病预防控制机构及时组织开展现场调查处置，以阐明HFMD流行或暴发的传播方式及感染的危险因素等，为制定针对性的预防控制措施提供依据。除此之外，各地还可根据当地HFMD疫情特点及流行特征开展专题调查，以了解当地的主要传播方式以及感染危险因素等。

1.聚集性疫情调查

幼托机构、学校、夏令营和流动人口聚居地人群等可通过密切接触引起聚集性发病，居住拥挤和卫生条件差是促进传播的重要原因。对聚集性疫情中的首发病例或指示病例进行流行病学调查，描述聚集性疫情的临床表现和流行特征，分析流行因素，为采取防控措施提供依据。

2.重症或死亡病例调查

对重症病例和死亡病例描述病例的基本信息、临床症状、发病就诊治疗过程、感染传播情况、病原检测结果，分析重症及死亡病例的主要危险因素。

（二）流行病学监测

1.疫情监测

（1）病例报告：

按照《中华人民共和国传染病防治法》和《传染病信息报告管理规范》的有关规定，对符合病例定义的HFMD病例进行报告。

（2）暴发疫情监测：

幼托机构、学校和医疗机构等发现HFMD暴发疫情时，立即电话报告所在区县疾病预防控制中心，并做好病例的诊断、治疗、采样和送检等工作。

2.病原学监测

为了解病原动态分布变化，根据地区和年龄分布特征，设置HFMD病原学监测点，对所采集的咽拭子或疱疹液标本进行CVA16和EV71核酸检测，分离毒株或开展VP1基因序列测定和分析。

3.健康人群HFMD抗体水平监测

根据实际情况设置健康人群HFMD抗体水平监测点，分别在每年HFMD流行前、后期采集不同年龄组的健康人群血清标本，进行HFMD抗体检测。

二、预防控制措施

为降低人群发病率，减少聚集性发病，避免医院感染，HFMD的预防控制的重点人群以散居儿童为主，重点场所以托幼机构、医疗机构为主。针对公众要做好以养成正确的洗手习惯为主的个人预防措施；针对集体单位要做好晨检和消毒，必要时采取关班关园等控制措施；针对医疗机构着重强调对婴儿室、新生儿病房、其他儿科病房的保护性隔离以及医护人员手卫生；社区预防则依托社区公共卫生服务网络，做好疫情的主动发现和疫情及时上报，开展多种形式的健康教育，宣传HFMD的防治知识。

引起HFMD的肠道病毒病原体较多，疫苗的制备十分困难，当前疫苗的研究热点集中于EV71病毒。由于大多数患儿就诊时已经发生了不可逆的脑损伤，即使能够有效对抗EV71病毒的药物研制成功，也并不能使EV71病毒感染后遗症得到很好的改观。所以，在脊髓灰质炎病毒被根除之后，EV71病毒成为最重要的儿童肠道病毒，其疫苗的研制是唯一有效的控制措施。结合控制脊髓灰质炎的成功经验，一旦有效的减毒活疫苗问世，人类就能控制EV71病毒感染的流行。对该病毒疫苗的制备早在1975年保加利亚发生疫情时即有研究，人们利用当时分离到的EV71病毒株，制备了甲醛灭活疫苗，但因为疫苗完成时，疫情已经平息，所以该疫苗没有真正投入使用。

目前除了继续尝试研究灭活EV71病毒疫苗外，分子生物技术也应用到其中。一种希望通过表达VP1抗原的基因疫苗也在探索中，由于病毒不断进化以及抗原性不断变化，不同基因亚型的抗原分析对EV71病毒疫苗的开发十分重要。而VP1包含了主要的中和抗原决定簇，因而成为EV71病毒疫苗研制的主要靶区。VP1重组蛋白、VP1亚单位和包含VP1区氨基酸序列的某些肽成为EV71病毒疫苗的候选靶点。不同的基因型病毒之间存在交叉抗原性，正如麻疹疫苗策略中疫苗株能够中和其他基因型的麻疹病毒株一样，鉴于B型EV71毒株能够有效地诱导中和抗体产生，对其他基因型的病毒亦能产生中和效应，故可用于EV71疫苗的开发。有学者刺激转基因小鼠，使其乳汁中分泌高水平的EV71 VP1衣壳蛋白，而该蛋白能调控α-乳清蛋白的启动因子和α-酪蛋白序列而产生抗病毒作用，提示含EV71 VP1衣壳蛋白的乳汁可能作为一种口服疫苗，用于EV71病毒感染的预防和控制。

上述灭活疫苗和针对EV71 VP1单位疫苗统称为蛋白疫苗，除此之外，核酸疫苗也成为研究热点，细胞因子基因佐剂如IFN-7、IL-12、IL-2、IL-4和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等被用于增强核酸疫苗免疫效应。Wu等用福尔马林灭活疫苗、VP1 DNA疫苗和VP1原核表达亚单位疫苗接种母鼠，3种疫苗均有一定的免疫保护效果，其中，福尔马林灭活疫苗对新生小鼠的保护率为80%，除产生大量IgG外，还产生T辅助细胞参与的免疫反应，但应用于临床为时尚早。由于EV71病毒VP1区构效关系的存在，研制疫苗时，保持抗原表位的构象十分重要。

病毒样颗粒（virus-like particles，VLPs）疫苗可能对于预防EV71病毒感染流行很有价值。VLPs是由病毒结构蛋白组成的空心颗粒，由于缺少病毒核酸，故不具有传染性；VLPs表面存在VP1抗原决定簇，而中和表位大部分集中于VP1区，因此VLPs保留了许多重要的抗原表位，能够诱导免疫应答，由此可见其在EV71病毒感染的疫苗研究中的良好前景。近年来的研究结果显示，基于VLPs的疫苗在动物模型中不仅能够产生中和抗体，并且可以激发细胞毒反应和辅助性T淋巴细胞应答以保护机体。然而，由于VLPs空心颗粒不够稳定，因而无法得到足够数量的纯VLPs用于免疫评价。

第五节　临床特征与治疗要点

一、临床特征

HFMD的潜伏期为2～10天，平均3～5天，病程一般为7～10天。病毒进入人体后在肠壁细胞中增殖，进入血液，然后在易被压迫的部位或易摩擦的部位（手和足）自血液中游离出来，在这些部位的细胞中增殖并引起病变。一般情况下，CVA16仅引起轻型HFMD，多为自限性，病程平均为7天，大部分病情较轻；而EV71引起的HFMD多并发严重神经症状甚至导致死亡。B细胞和IgG升高可能与EV71引发的神经系统病变有关。动物实验提示，抗体依赖性增强作用（antibody-dependent enhancement，ADE）可能参与了EV71重症病例的发生，即血清抗体不但不能中和病毒，反而会提高感染的严重程度。

（一）普通病例

HFMD多急性起病，初期表现为低热（37. 5～38. 5℃）和食欲不振，可出现咳嗽和流涕等轻度上呼吸道感染症状，口腔内出现散在的、粟米大小的红色小斑疹或疱疹，周围有炎性红晕，疱内液体较少，常见于舌、牙龈和口腔颊黏膜等处，部分疱疹可能破溃而于1～2天后形成口腔溃疡，继之以皮肤圆形或椭圆形斑丘疹或疱疹，呈向心性分布，无疼痛及痒感，疱疹多不破溃，愈合后无色素沉着及瘢痕，常见于手掌、足底和臀部等。另外，在颔下或颈侧可触及直径1～2cm大小的淋巴结，有轻微疼痛感。部分患者无发热，仅表现为皮疹或疱疹性咽峡炎。

（二）重症病例

少数病例，特别是EV71感染患儿，可累及神经系统、呼吸系统和循环系统，出现无菌性脑膜炎、脑炎、脑脊髓炎、神经源性肺水肿（neurogenic pulmonary edema，NPE）或肺出血、心肌炎和循环障碍等，中枢神经系统症状主要表现为肌震颤、共济失调、颅神经受累乃至心肺功能衰竭，实验室检查可有外周血白细胞增高、脑脊液异常、血糖增高，脑电图、脑脊髓磁共振、胸部X线、超声心动图检查可有异常。极少数病例病情危重，患儿可能留下永久性神经系统后遗症甚至死亡。CVA6型HFMD的部分患者在首发症状数周后发生指（趾）甲营养不良［如博氏线或指（趾）甲脱落］，提示CVA6可以导致深层组织损伤，已经引起研究者的重视，而2008年西班牙巴伦西亚大量指（趾）甲脱落病人与CVA10型HFMD有关。

1.神经系统表现

精神差、嗜睡、易惊、头痛、呕吐、谵妄甚至昏迷；肢体抖动，肌阵挛、眼球震颤、共济失调、眼球运动障碍；无力或AFP；惊厥。查体可见脑膜刺激征，腱反射减弱或消失，巴氏征等病理征阳性。

2.呼吸系统表现

呼吸浅促、呼吸困难或节律改变，口唇发绀，咳嗽，咳白色、粉红色或血性泡沫样痰；肺部可闻及湿啰音或痰鸣音。

3.循环系统表现

面色苍灰、皮肤花纹、四肢发凉，指（趾）发绀；出冷汗；毛细血管再充盈时间延长。心率增快或减慢，脉搏浅速或减弱甚至消失；血压升高或下降。

第一次记载大量HFMD死亡病例数是1975年在保加利亚和1978年在匈牙利EV71感染的流行中，分别为44例和47例，两次流行均以中枢神经系统症状为主要特征。20世纪90年代后期，EV71开始在东亚地区大规模暴发流行，其中因并发中枢神经系统症状而导致死亡的病例增多。1997年，马来西亚的沙捞越帮发生了主要由EV71引起的HFMD流行，共有2628人发病（4～8月），34例患者死亡，均伴发中枢神经系统症状或心肺功能障碍；在我国台湾1998—2005年的EV71感染疫情中，共有1548例重症患者，平均年龄2. 2岁，最小年龄为3个月，最大年龄为14岁，男女性别比为1. 5∶1，死亡246例，其中1998年和2000年的EV71暴发流行中，分别有129 106人和80 677人受感染，分别死亡78人和41人，主要死因为中枢神经系统感染所致的肺水肿和肺出血。

（三）鉴别诊断

1.普通病例

HFMD在流行期间诊断并不困难，散在发生或不典型时，须与口蹄疫、水痘、丘疹性荨麻疹、幼儿急疹、带状疱疹以及风疹相鉴别，可根据流行病学特点，皮疹形态、部位、出疹时间、有无淋巴结肿大以及伴随症状等进行鉴别，以皮疹形态及部位最为重要，最终可根据病原学和血清学检测进行确诊。

2.重症病例

①由其他病毒引起的脑炎或脑膜炎：HFMD重症病例常表现为高热、惊厥，合并中枢神经系统损害，而无手、足、口部皮疹等典型表现，与单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒、呼吸道病毒等引起的脑炎或脑膜炎相类似，应根据流行病学史尽快留取标本进行肠道病毒检测，尤其是EV71的病毒学检查，结合病原学或血清学检查做出诊断；②脊髓灰质炎：HFMD重症病例合并AFP时需与脊髓灰质炎鉴别。后者主要表现为双峰热，病程第2周退热前或退热过程中出现弛缓性瘫痪，病情多在热退后到达顶点，无皮疹；③肺炎：HFMD重症病例可并发NPE，需与肺炎鉴别。后者主要表现为发热、咳嗽、呼吸急促等呼吸道症状，一般无皮疹，无粉红色或血性泡沫痰；胸片加重或减轻均呈逐渐演变，可见肺实变病灶、肺不张及胸腔积液等；④暴发性心肌炎：以循环障碍为主要表现的HFMD重症病例需与暴发性心肌炎鉴别。后者无皮疹，有严重心律失常、心源性休克、阿斯综合征发作表现；心肌酶谱多有明显升高；胸片或心脏彩超提示心脏扩大，心功能异常恢复较慢。最终可依据病原学和血清学检测进行鉴别。

二、治疗要点

目前HFMD尚无特异性治疗方法，原则上以支持疗法为主，绝大多数患者可自愈。

（一）普通病例

1.一般治疗

注意隔离，避免交叉感染。适当休息，清淡饮食，做好口腔和皮肤护理。

2.对症治疗

中西医结合治疗发热、咳嗽和胃肠道症状，注意对心、肝、肺、脑等重要脏器的保护。

（二）重症病例

对于EV71感染的抗病毒治疗尚无有效的方法，抗炎治疗的效果也不甚理想。临床上主要采用抗病毒药物、甾体类药物和静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）治疗，如2000年3月至2004年4月，Wang等对我国台湾经病原学证实的22例EV71病毒感染并发的NPE患儿入院和IVIG后12～24小时内进行监测，结果显示，静脉注射后，肺水肿病人的TNF-γ、IL-6、IL-8、IL-10和IL-13的血浆水平显著降低。但这些疗法均未经过随机对照试验的验证。

1.神经系统受累治疗

控制颅内高压，酌情应用糖皮质激素及静脉注射IVIG，降温、镇静、止惊，严密观察病情变化，密切监护。

2.呼吸、循环衰竭治疗

①保持呼吸道通畅，吸氧；②及时气管插管，使用正压机械通气；③改善心功能：小临床实验研究发现，米利酮能够降低死亡率，促进康复，同时也可以减轻交感神经性心动过速，降低IL-13、白细胞计数和血小板计数；④其他：确保两条静脉通道通畅，监测呼吸、心率、血压和血氧饱和度；头肩抬高15°～30°，保持中立位；留置胃管、导尿管；监测血糖变化；抑制胃酸分泌；继发感染时给予抗生素治疗。

（李文先　叶冬青　编　段广才　审)

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