第一章　肝和胆道系统解剖和生理学

一、肝脏的大体解剖

肝脏是体内最大的腺体器官，在物质代谢和能量代谢中起着十分重要的作用。其亦具有储存肝糖原、分泌胆汁及解毒等重要功能，并是免疫反应的重要靶器官和调节器官。肝脏富有血管，呈红褐色，质地脆而软，重约1200～1500g，约占体重的2.5%，外观呈楔形。大部分位于右季肋区，小部分位于左季肋区，有前后左右四个缘以及上下两个面，并由镰状韧带分为左右两叶。上面光滑而隆起，与膈肌相邻，下面较凹陷，其上有两个纵沟和一个横沟，呈H形。左纵沟前部有脐静脉萎缩后形成的肝圆韧带，后部为静脉导管萎缩形成的静脉韧带。右纵沟的前部为胆囊窝，后部为腔静脉窝。横沟位于左右纵沟之间，其中有左右肝管、门静脉、肝动脉的分支、神经和淋巴管等出入，称为肝门。这些结构由结缔组织包绕，共同形成肝蒂。脏面由H沟分为四叶，左纵沟左侧为左叶，右纵沟右侧为右叶，左右纵沟之间在肝门前方的部分为方叶，肝门后方为尾状叶。但这样简单的分割法在临床上不能满足肝内占位性病变定位诊断和手术治疗的需要，根据肝内管道的分布情况，目前国际上多采用Couinaud肝段划分法，根据Glisson系统（由血管周围纤维囊，即Glisson囊，包绕肝门静脉、肝动脉和肝管形成）的分支与分布和肝静脉的走行将肝脏分为左、右半肝，五叶和八段，见图1-1。

二、肝脏的血管、淋巴和神经

肝脏有双重血液供给，门静脉携带从消化管、胰腺回流的血液入肝，经左、右主支进入左、右肝，再分支成小叶间静脉，注入肝窦后汇入中央静脉。肝固有动脉携富含氧气的血液，从肝左、右动脉再分支成小叶间动脉注入肝窦。静脉血从中央静脉经小叶下静脉汇入左、中、右肝静脉，最后注入下腔静脉。门静脉和肝固有动脉血流量比例正常维持在1∶4左右，因肝功能状态而有一定的变化。

肝脏的淋巴分为深浅两组。浅组的淋巴管位于肝脏实质表面的浆膜下，形成疏松的淋巴管网，同门脉管道间的深层淋巴管相连。浅组的淋巴管可分为膈面和脏面两部分。膈面的淋巴管又分为左、右、后三组。后组的淋巴管经膈肌的腔静脉孔进入胸腔，汇入膈上淋巴结及纵隔后淋巴结。左组淋巴管汇入胃右淋巴结。右组淋巴管汇入主动脉前淋巴结。肝脏面的淋巴管大多经肝门汇入肝淋巴结，右半肝的后部及尾状叶的淋巴管经膈肌汇入纵隔后淋巴结。

深组的淋巴管在肝内形成升、降两干，升干随肝静脉经膈肌汇入纵隔后淋巴结，降干随肝门静脉分支由肝门下行汇入肝淋巴结。

肝脏的神经来自肝丛，包括交感和副交感神经纤维。多数无髓神经纤维伴随着血管和胆管在肝门处进入肝内分布，为肾上腺素能神经。极少数有髓神经纤维分布于肝细胞之间。肝血管由交感神经控制其收缩，调节血流量。

三、肝脏的微细结构

目前常用的肝脏基本功能单位为肝小叶，其形态易于辨认，是组织学、生理学和病理学常用的肝脏基本单位。经典的肝小叶立体形态为六角形棱柱体，长约2mm，宽约0.7mm，中央为中央静脉。肝小叶之间以结缔组织分隔，其中有汇管区。汇管区中有门脉分支、肝动脉分支、小叶间胆管、淋巴管和神经穿行。肝细胞排列成肝细胞板，称肝板，以中央静脉为中心呈放射状排列。肝板由单层肝细胞构成。小叶间的肝板互相吻合，小叶周边的一层环形肝板称为界板。肝板之间为血窦（肝窦），血窦穿过肝板彼此相通。1954年Rappaport等又提出了肝腺泡的概念，一般为卵圆形，以终末肝动脉和终末门静脉为中轴，两端以终末肝静脉为界。可分为三带：近中轴血管40μm范围为Ⅰ带，相当于经典肝小叶的周边区，远端近终末肝静脉的部分为Ⅲ带，位于Ⅰ带和Ⅲ带之间的部分为Ⅱ带。从Ⅰ带至Ⅲ带，肝细胞的营养、代谢、抗损害能力以及再生能力逐渐减弱。Ⅰ带肝细胞含有成倍量的高尔基体，在胆汁分泌中起重要作用。Ⅲ带肝细胞含有大量的溶酶体和滑面内质网，后者是胆固醇合成的部位和胆汁酸合成的限速步骤所在地，亦是生物转化的主要场所。3～4个单腺泡组成一个复腺泡，3～4个复腺泡又构成一个更大的腺泡团。近几年还提出了原小叶的概念，认为它为一圆锥样实质团块，由终末门静脉延其基底面供血，经其尖端血液回流至终末肝静脉。一个经典肝小叶包含有6～8个原小叶。

1.肝细胞

是组成肝的主要细胞，人肝约含有2.5×1011个肝细胞，占肝体积的80%和实质细胞数目的60%。肝细胞为多面体，有5～12个边，直径约20～30μm。其核呈圆形，居中，常见多倍体或多核（2个或更多）。肝细胞的细胞器非常发达，线粒体尤其丰富，每个肝细胞约有800个线粒体。肝细胞亦含有较多的溶酶体、微体等。肝细胞胞质内有丰富的粗面内质网、滑面内质网、高尔基复合体及细胞内包涵物，如脂滴，糖原等；还有大量的特别是大的过氧化物酶体和液泡，泡内含有各种酶类。肝细胞间的相邻面上有缝隙连接和桥粒相连。血浆可通过血窦内皮细胞间隙进入肝细胞周围的窦周隙。毗邻的肝细胞膜凹陷形成的微细管道称为毛细胆管，直径为0.5～1.0μm，管腔面有微绒毛。毛细胆管的壁就是肝细胞的细胞膜，膜间有紧密连接固着，避免其分泌的胆汁进入肝细胞间隙内，也防止血浆渗入毛细胆管（血-胆汁屏障），阻止胆汁进入血液循环。毛细胆管在肝小叶内形成网，多边形网孔内为肝细胞。每一个肝细胞除肝窦面以外，皆被毛细胆管围绕。因此，肝板内部密封着一个毛细胆管网，在小叶周边联合成小叶内胆管，也叫终末细胆管或赦令管（canal of Hering），由扁立方细胞围成，通过界板之后进入门管区的小叶间小肝管，即小叶间胆管。小叶内胆管在结构和对损伤的反应上不同于其他胆管，在肝外胆道阻塞时可增生。门管区的小叶间胆管由立方或柱状细胞围成，含有胆固醇结晶和脂滴。

肝细胞的肝窦面有许多微绒毛，长约0.5μm，浸浴在血浆内，大大增加了肝细胞与血浆的接触面积。许多代谢活动由肝细胞完成。在与血浆接触的肝窦面，肝细胞将其合成的多种血浆蛋白释放入血，例如白蛋白、凝血因子（第Ⅲ因子）、纤维蛋白原和补体成分；肝细胞通过尿素循环使氨基酸脱去氨基，随后由肾排泄尿素；肝细胞把胆红素转变为胆绿素释放入胆汁；肝细胞从血液中摄取和灭活许多内源性和外源性有毒物质，使循环中的四碘甲腺原氨酸转变为活性更强的三碘甲腺原氨酸，也能以糖原的形式储存碳水化合物，以脂滴的形式储存甘油三酯，当需要时再将其分解，向血液中释放葡萄糖和脂质。多数脂类在内质网与蛋白结合形成低密度脂蛋白，经高尔基复合体形成分泌小泡，从细胞的窦周面释放入血。铁储存在肝细胞内的铁蛋白颗粒内。另外，肝细胞还能储存复合维生素B，包括维生素B12。

胆汁在肝细胞内生成后，从毛细胆管面释放入毛细胆管，其主要成分是胆盐，基本功能是在消化过程中使脂肪乳化。体内产生的各种毒素以及某些激素和部分胆固醇也经由胆管树排泄。肝也是IgA分泌入消化管的一个主要途径。IgA主要来自消化管壁黏膜相关淋巴组织中的B淋巴细胞。虽然一部分IgA通过肠管黏膜细胞局部分泌，但大多数都通过门脉系统进入肝，由肝细胞摄取进入胆汁，继而排入十二指肠并扩散到肠管更远部。所有这些代谢活动大都产生热量，肝是维持高“静止”体温乃至恒温热能的主要源泉。

肝细胞彼此相连构成肝板，相邻肝板之间有分支彼此吻合，形成肝板间桥，连接毗邻肝板。肝板之间的间隙内含有内皮围成的静脉窦，即肝窦，通过肝板上的腔隙彼此吻合。在邻近门管区或肝静脉属支处，肝细胞形成界板环绕肝板和肝窦，门静脉和肝动脉分支及小胆管穿过。由单层肝细胞在整个肝被膜下形成同样的界板。门微静脉和肝微动脉的细小分支，穿过肝细胞界板进入肝小叶，共同开口到肝窦。汇入的血液在进入中央静脉之前被窦壁过滤，可直接与肝细胞接触。窦内皮细胞与肝板肝细胞之间隔一狭缝，称为窦周隙，也叫Disse间隙，一般宽约0.2～0.5μm，但低氧时可扩张。间隙内含有胶原纤维（主要为Ⅲ型，也有Ⅰ型和Ⅳ型）和不规则的肝细胞微绒毛。此间隙与小叶周围门管区的血管和小肝管（即小叶间胆管）周围的Mall隙相延续。Mall间隙内的淋巴管以盲端的毛细淋巴管开始。Disse间隙内可见少数的肝星状细胞，也称Ito细胞。肝小叶中央静脉汇合成小叶间静脉，再汇合成肝静脉，把血液引流入下腔静脉。

2.肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）

又称贮脂细胞、Ito细胞或维生素A贮存细胞等，是目前公认的肝纤维化形成中产生细胞外基质（ECM）的主要细胞。20世纪80年代以来，HSC分离、培养方法的建立和完善，极大地推动了肝纤维化形成机制的研究。细胞生物学和分子生物学技术的发展，为细胞分子水平阐明肝纤维化形成机制奠定了坚实基础，其中HSC的研究功不可没。作为肝脏的一种间质细胞，HSC兼有成纤维细胞、脂肪细胞和肌细胞的特征，在肝纤维化形成初期被激活转化为肌成纤维细胞，产生多种 ECM组分，通过多种细胞因子的旁分泌及自分泌作用，调节其在肝纤维化形成中的生物学效应。

HSC是机体贮存维生素A的主要场所，体内80%的视黄醇类物质以视黄酯的形式贮存在HSC。HSC含丰富卵磷脂视黄醇酰基转移酶和视黄酯水解酶，该两种酶是维生素A酯化反应和水解反应中的重要酶，提示HSC在机体维生素A代谢中的重要地位。但尽管如此，并非所有HSC均含有维生素A脂滴，研究表明仅10%的HSC含有维生素A脂滴，且此比例随机体营养状况、生理功能变化而变化。除贮存维生素A脂滴外，HSC还作为肝特异性周皮细胞，具有收缩功能，因此可调节血管功能和肝窦血流。此外，HSC也参加正常肝脏的ECM改建。

HSC的另一个重要特性是异质性，这在前面的结蛋白表型上已得到充分说明。正常HSC位于窦周间隙和肝细胞间隙内，细胞形态呈卵圆形或不规则形，常伸出数个突起，突起内有较多的微管和微丝，突起附着于内皮细胞外表面和肝细胞表面。HSC细胞核形态不规则，胞质内含有许多大脂滴。值得注意的是，HSC并不是均一的细胞群，位于不同肝腺泡带的HSC大小和结构不同。Ⅰ带的HSC有短的窦周突起，含有的脂滴较小；Ⅱ带的HSC则突起较长，具有分支，含有大脂滴；Ⅲ带HSC具有长细胞突起，含脂滴少。这些异质性使HSC分离、培养和鉴定中所用的方法不能一概而论。

3.库普弗细胞（Kupffer cell）

是体内固定型巨噬细胞中最大的细胞群体，约占细胞总数的80%。库普弗细胞位于血窦内，形态不规则，有许多板状和丝状伪足附着在内皮细胞上，或穿过内皮窗孔或细胞间隙伸入窦周隙内。细胞富于皱褶和微绒毛，还有较厚的细胞衣，与识别和捕捉异物有关。胞质内溶酶体甚多，并常见吞噬体和残余体。细胞内含有丰富的溶酶体酶，包括组织蛋白酶B、N-1酰糖胺酶、酸性脂酶、β-葡萄糖醛酸酶、氨基肽酶B等。组织化学显示，库普弗细胞的标记酶是内源性过氧化物酶、抗酒石酸酸性磷酸酶及葡萄糖-6-磷酸酶。库普弗细胞的这些特点，表明它的主要功能是清除和分解异物及衰退的内源性颗粒物或脂蛋白和糖蛋白等大分子物质。肝库普弗细胞由单核细胞分化发育而来。正常情况下，库普弗细胞分裂率很低（0.06%），因此一般认为它是长寿命细胞。在肝受损害或做部分肝切除后，可见肝库普弗细胞分裂增生，故它也有自我复制能力。肝库普弗细胞可长期保持其抗原决定簇及细胞毒作用。可能在病理情况下引起库普弗细胞损害或大量丢失后，才主要依靠肝外方式补充。肝库普弗细胞与血液直接接触，数量庞大，是单核吞噬细胞系统中很活跃的部分，在清除从门静脉血入肝的异物中起到重要作用。

库普弗细胞的内吞功能很强，不断地内吞血液中的多种物质，如肝素、变性清蛋白、胶原、纤维素复合物、癌胚抗原、聚合的IgG和IgA、生长激素和甲状腺素、免疫复合物、某些糖蛋白、衰退的膜和细胞器、衰老的或损伤的红细胞和血小板等，此外还有细菌、病毒、某些肿瘤细胞以及胶体金和碳粒等实验性颗粒物质。在清除衰老变性血细胞中，库普弗细胞起到重要作用。红细胞、淋巴细胞和血小板在血液中受神经氨酸酶的作用，细胞表面的唾液酸丢失，被库普弗细胞识别而迅速清除。低密度脂蛋白主要被库普弗细胞摄取。库普弗细胞摄取的低密度脂蛋白占肝总摄取量的14%左右，比肝细胞强。库普弗细胞分解脂蛋白后又释放胆固醇。库普弗细胞还可摄取脂小体和少量乳糜微粒，并在溶酶体内降解，分解产物胆碱被释放后可被再利用于合成磷脂酰胆碱。库普弗细胞积极参与调节免疫应答，具有辅佐细胞的Ⅰa抗原、淋巴因子和γ干扰素，可增强其Ⅰa抗原的表达作用。它也处理抗原和向免疫活性细胞呈递抗原，并可使经抗原或细胞分裂素作用的T淋巴细胞再增殖，并促进混合淋巴细胞反应。库普弗细胞通过Fc受体和C3受体介导吞饮和清除肝内免疫复合物。库普弗细胞是机体肿瘤监视功能中重要的组成成分，它具有识别瘤细胞特异抗原及抑制和杀伤瘤细胞的作用。由于其数量大，又分布在肝血窦的重要部位，构成机体重要的防御屏障，因此它的抗肿瘤作用尤其是抗肝癌作用受到重视。近年来发现库普弗细胞可释放某些因子，并与肝其他细胞有功能相关性。它分泌的一种因子可刺激肝细胞合成γ-球蛋白和纤维素原；它释放的另一种因子可使肝细胞内细胞色素（P450）减少。来自门静脉血中的内毒素多被库普弗细胞吞饮清除，并能激活淋巴细胞使它的化学趋化性增强，使内毒素迅速与淋巴细胞相作用，同时保护肝细胞免受内毒素损害。慢性肝病时，库普弗细胞功能下降，内毒素增多，可使肝细胞脂肪变性，重者细胞坏死。受内毒素刺激，肝巨噬细胞还分泌一种因子，抑制肝细胞合成蛋白质。在脓毒血症或严重创伤引起的多器官功能衰竭综合征中，库普弗细胞释放的活性氧、蛋白水解酶和白细胞介素-1等，也可加重肝细胞损害。在四氯化碳中毒的肝，库普弗细胞分泌一种可溶性物质，能刺激肝星状细胞增生，这表明它与肝纤维病变的发生有一定关系。库普弗细胞还释放其他多种因子，如分泌红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、干扰素、肿瘤坏死因子，参与调节血细胞生成，以及释放促凝血物质等。

4.窦内皮细胞

是构成肝血窦壁的主要边界成分，其体积占肝小叶的2.8%。内皮细胞扁平而薄，含核部分略厚，凸向腔内。内皮细胞之间连接松散，细胞间极少见连接结构，偶见紧密连接，通常有直径0.1～0.5μm的间隙，有的间隙较大，可达1μm宽。Wisse于1970 年首先提出肝窦内皮细胞呈筛孔状结构，内皮细胞胞质不连续，有许多小孔，称为窗孔，许多窗孔构成了肝筛。内皮细胞的窗孔无隔膜，内皮下基底膜不完整，且细胞间连接呈“松散型”，这样肝细胞可与肝窦血液中的物质进行自由交换。在Disse间隙中，肝筛是分离血浆的双向滤过结构。在门静脉侧其孔隙直径约4μm，肝静脉侧约5.5μm，内皮细胞窗孔的大小和数量可在一定程度上发生变化，如当肝窦窗孔直径变小时，其数量常增多，而当肝窦窗孔直径变大时，其数量常减少，这对维持正常肝脏代谢功能来说十分重要。当肝功能失调时，内皮细胞可通过调节筛孔的数量和大小发挥代偿作用。窗孔小者直径0.1μm，大者直径达1～2μm，孔上无隔膜。人和多数哺乳动物肝血窦内皮细胞外无基膜，仅见散在的网状纤维。因此，肝血窦壁通透性较大，除血细胞外，血浆各种成分包括蛋白质和乳糜微粒等大分子物质，以及肝细胞产生的脂蛋白等，均可通过内皮细胞的窗孔和细胞间隙，这十分有利于肝细胞从血液中摄取物质和排出其分泌物入血窦。内皮细胞窗孔的形态、大小受生理状况和药物影响而变化，可关闭或扩大。内皮细胞含有微管和微丝，并含有肌动蛋白和肌球蛋白，参与调节内皮细胞窗孔的大小。胎肝和肝再生时，常见内皮细胞分裂相，表明肝血窦内皮细胞也有自我复制能力。

内皮细胞也含有各种细胞器，线粒体较小，内质网散在，可见高尔基复合体和中心体，微管和微丝较发达。细胞化学研究表明，内皮细胞溶酶体酶活性甚高，许多空泡呈酸性磷酸酶阳性。内皮细胞的一个明显特点是胞质内含有大量吞饮泡，一种是直径较小（0.1μm）的吞饮小泡，一种是较大（0.7μm）的大吞饮泡，两者可能有不同的内吞机制。近年来实验证明，肝内皮细胞有很强的摄取和代谢能力。它含多种外源性和内源性颗粒与大分子物质，如辣根过氧化物酶、铁蛋白、胶体金、胶体钍、碳粒、糖蛋白和脂蛋白等。内皮细胞活跃的内吞作用，表明其在代谢和转运蛋白质、糖蛋白、脂蛋白等血浆成分中起重要作用。内皮细胞含有高活性的糖苷酶等，可水解黏多糖（如肝素）和糖蛋白。内皮细胞有调节脂蛋白代谢的重要功能，它有很丰富的净化受体，其高亲和作用可使修饰后的低密度脂蛋白（LDL）迅速内吞并被溶酶体降解。内皮细胞还有磷脂酶受体，使肝细胞分泌的磷脂酶结合在内皮细胞表面，分解血液中的脂蛋白；该受体可使血中的大部分脂蛋白无须被细胞内吞即被磷脂酶代谢。近来尚注意到肝血窦内皮细胞与肝纤维增生的关系。肝纤维化主要是Ⅰ型和Ⅳ型胶原增生，内皮细胞可能主要产生V型胶原。由于内皮细胞表达因子Ⅲ相关抗原及看到内皮细胞与周细胞之间的过渡形态，因此认为内皮细胞可能形成肝小叶内的周细胞、成纤维细胞和肌成纤维细胞。这就提示在肝纤维增生的病理变化中，除肝星状细胞外，还应注意到血窦内皮细胞的作用。此外，在肝损伤时，内皮细胞表型发生改变，从而可表达细胞黏附分子。内皮细胞表面可表达许多细胞黏附分子如细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、内皮细胞白细胞黏附分子-1（ELAM-1）、血小板活化依赖性小粒外膜蛋白和血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）等，能黏附中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞，加重炎症和免疫损伤。另外，肝损伤时内皮细胞尚能够分泌细胞因子，如血小板活化因子、白细胞介素-1、白细胞介素-6、白细胞介素-8、白细胞介素-10、白细胞介素-13、内皮素、血小板衍生生长因子（PDGF）和肝细胞生长因子（HGF）等，这些细胞因子可导致内皮细胞窗孔收缩、促进肝星状细胞增殖和DNA合成、刺激肝细胞再生、合成细胞外基质等。在肝纤维化时，内皮细胞尚可表达凝血因子Ⅷ相关抗原，提示其表型向血管内皮细胞转化，可能是肝窦毛细血管化的基础。

5.pit细胞

1976年，Wisse等在肝脏的电镜研究中首先描述了pit细胞，由于此细胞质内具有颗粒，类似于葡萄内的籽粒，在荷兰语里称为pit，因而得名。Kaneda等提出该细胞在形态上类似于大颗粒淋巴细胞（LGL），可能具有自然杀伤细胞活性。随后建立了大鼠肝脏pit细胞的分离方法，证实它对NK细胞敏感的YAC-1淋巴瘤细胞具有自动细胞毒作用，因此证实pit细胞是肝脏NK细胞。

pit细胞存在于肝窦内，常黏附于内皮细胞。也偶见其与库普弗细胞相接触。pit细胞的伪足可以穿透内皮细胞伸入Disse间隙内，并能直接与肝细胞表面的微绒毛相接触。pit细胞内特征性颗粒的直径均值为0.3μm，这些颗粒可向多囊泡体转变。pit细胞以及来源于血液、脾、骨髓等器官的LGL似乎构成了一个NK细胞“家族”。具有形态学特征的pit细胞产生于血液中，并可通过软膜及Percoll梯度液加以分离。另外该细胞还存在于脾、肺、小肠、附睾、气管、骨髓、胸腺、淋巴结等器官。许多证据表明，血液NK细胞移行进入肝窦，衍化为高密度pit细胞，再进一步分化为低密度pit细胞。

尽管pit细胞来源于血液，但它却能在肝内增生。与rhIL-2孵育7天后，pit细胞增长率最大可达原来的43倍。其他一些生物反应调节因子，如C. parvum酵母糖、OK432等也可以激活pit细胞使之增生。小鼠（6～36周）体内NK细胞活性不随年龄而改变，而大鼠肝内LGL的细胞毒性却随年龄而变化。一般LGL细胞毒性于出生后3周出现，8周达最大值，此后逐渐减弱，到22周时消失。此外，LGL的形态亦随着时间发生变化。

由于pit细胞定位于肝窦，因此pit细胞可能代表了防御结肠肿瘤细胞转移的第一道防线。pit细胞在胆汁淤积性肝病、病毒性肝炎和肝肿瘤中的作用值得进一步研究。

6.肝干细胞

干细胞是指组织中最原始的具有多潜能性，可自我更新的细胞，但不同于组织中的一些前体细胞。虽然前体细胞也具有自我更新的能力，但其自我更新时间较为短暂。目前通常将干细胞分为三类：①全能干细胞：如胚胎干细胞可以分化形成所有的成体组织细胞，甚至发育成为完整的个体；②多能干细胞：具有多向分化的潜能，可以分化形成除自身组织细胞外的其他组织细胞，如造血干细胞、间充质干细胞和肝干细胞等；③专能干细胞：维持某一特定组织细胞的自我更新，如肠上皮干细胞等。

肝脏具有强大的再生能力，很早就有人提出肝干细胞存在的假说，经过近年来的研究证实了此假说。从定义上来讲，肝干细胞应当具有无限增殖能力及多向分化的潜能。在体内有多种细胞符合肝干细胞的特征，如肝脏胚胎发育过程中出现的胎肝干细胞及成肝细胞、成年肝内存在的兼性肝干细胞及其子代细胞卵圆细胞、特定情况下的成熟肝细胞和造血干细胞等，此外近来有人认为来自胰腺的卵圆形细胞也具有向肝细胞分化的能力。肝干细胞的来源细胞如下：

（1）肝细胞：

当肝细胞坏死或凋亡后，其他肝细胞快速从G0期进入S期，实现肝细胞的再生，通常情况下这种肝细胞最多完成2～3次细胞分裂，因此从真正意义上来说尚不足以满足干细胞的特征。但近来一些学者应用连续循环肝细胞移植的方法或尿激酶转基因损伤肝细胞的小鼠模型发现，成年小鼠的肝细胞至少可以分裂增殖20次以上，显示特定情况下肝细胞具有干细胞样的增殖能力。肝细胞移植研究也证实，移植的肝细胞在受者的病变肝脏内可显著地克隆扩增。

（2）肝卵圆细胞：

在肝脏受到严重损伤并且损伤后的肝再生功能受到抑制不能增生或者受到有丝分裂原抑制剂损伤时，定位于肝内胆管树和Hering管的肝卵圆细胞出现增殖，并分化为肝细胞和胆管细胞，完成肝脏结构与功能的重建。卵圆细胞的形态学和免疫组化方面与胆管上皮细胞相似，形态呈卵圆形，体积较肝细胞小，有较高的核/浆比例，常见于肝致癌剂处理的大鼠肝内。在人类肝脏中，卵圆细胞数量随肝病的严重程度而增加。肝卵圆细胞具有高度的异质性，各亚群间表型也有所差异，这种差异可能提示肝卵圆细胞起源于不同的前体细胞，也可能仅反映其不同的分化方向，其确切原因尚不明确。已有证据证实有一部分肝卵圆细胞由骨髓源前体细胞演变而来。由于肝卵圆细胞具有无限增殖及分化为成熟肝细胞和胆管细胞的能力，因此许多研究认为卵圆细胞是肝干细胞的子代细胞。

（3）骨髓/造血干细胞：

以前一直认为成熟组织器官内的干细胞的分化仅限于自身组织细胞的能力，但最近的研究显示造血干细胞和脑干细胞可在不同胚胎层之间进行分化。造血干细胞可以分化为所有种类的组织细胞，即不但能分化为血液系统细胞，还能分化为骨骼肌细胞、心肌细胞以及各种上皮细胞，如胃肠上皮细胞、肺泡细胞和肝细胞等。近年来的研究发现严重受损的肝脏修复再生过程中，骨髓干细胞的确发挥了重要的作用。大部分的实验采用了同种异体骨髓移植的方法，即雌性鼠接受雄性鼠的骨髓移植，再从受体鼠的肝脏中寻找带有Y染色体的转化肝细胞。骨髓细胞向肝细胞转化可在严重急性肝损伤的情况下发生。但从目前的研究来看，造血干细胞不是肝干细胞的主要来源，其在肝损伤的修复和再生过程中的作用是有限的。

（4）胰腺细胞：

在胚胎发育过程中，肝脏和胰腺有相似的组织结构，并且也起源于同一胚胎层。组织发育生物学研究显示肝脏出芽发生于胚胎第10天，第11天后胰腺出芽。Dabeva等从慢性铜缺乏大鼠的萎缩胰腺分离上皮祖细胞，也称为胰腺小细胞或胰腺卵圆细胞，然后将其移植至近亲大鼠肝脏，发现来自胰腺的上皮祖细胞在肝内可分化成肝细胞，可整合到肝小叶结构并表达白蛋白和二肽酶Ⅳ型（DPPⅣ），但不表达甲胎蛋白（AFP）。

可以预见肝脏干细胞的应用前景是非常光明的。如果有确凿的证据证明肝干细胞与肿瘤的发生有关，人们可以研究出用合适的诱导剂诱导干细胞不向肝肿瘤细胞转化，从而避免肿瘤发生；人类肝干细胞的分离、培养和肝干细胞的移植，将来可以为急性肝衰竭、终末期肝病及代谢性肝脏疾病（如Wilson病）等提供一种全新的治疗手段。通过肝干细胞的研究使我们了解肝脏疾病的发病机制，最终征服肝脏恶性肿瘤，为生物人工肝提供细胞来源，评估新药的毒理作用和药代动力学。虽然对于肝干细胞的研究还处于初级阶段，但相信在不久的将来，随着干细胞的研究不断向深度和广度扩展，肝干细胞必将发挥更重要的作用。

四、肝外胆道系统的大体解剖

肝外胆道系统包括胆囊、左右肝管、肝总管、胆总管及胆总管十二指肠开口处的乏特（Vater）壶腹及乳头。

胆囊是一个梨形的囊状器官，位于肝右叶前下面的胆囊窝内，长约10cm，直径3～4cm，容量约40～60ml。胆囊壁一般厚1～2mm，依收缩或扩张有很大的变异。胆囊的游离面由腹膜覆盖，浆膜下结缔组织与肝小叶间结缔组织融为一体。胆囊分为底、体、颈、管四个部分。

胆囊底为圆钝的盲端，突向前下方，充满胆汁时可越出肝前缘。胆囊体与胆囊底无明显界限，占胆囊中央的大部分，在肝门右侧延续为胆囊颈。胆囊颈较细，以直角弯向左侧与胆囊管相接。其上部膨出，形成哈特曼氏囊。胆囊管长约3～4cm，直径2～3mm，由胆囊颈向左下方延续形成，并与其左侧的肝总管汇合成胆总管。胆囊管近胆囊颈的一端，内有螺旋状黏膜皱襞称海斯特瓣，近胆总管的一侧则内壁光滑。

左、右半肝内的小胆管逐步汇合后汇入左肝管和右肝管，两者在肝门处汇合形成肝总管。肝总管长约2～4cm，在肝十二指肠韧带内下行，于胆囊管并行一段距离后汇合成胆总管。肝总管、胆总管与肝下面共同围成一个三角区域，称胆囊三角（Calot三角）。胆总管长约4～8cm，直径约0.6～0.8cm，在肝固有动脉右侧、门静脉前方于十二指肠韧带下方下行，经十二指肠上部后方至胰头十二指肠降部间，或穿行于胰头后方的胰实质内，进入十二指肠降部的左后壁与主胰管汇合形成Vater壶腹，开口于十二指肠大乳头。在胆总管末端、主胰管末端和Vater壶腹处均有环形的括约肌，称为Oddi括约肌，尤以胆总管末端和壶腹部明显。其收缩可以关闭胆总管或壶腹的开口，防止反流。

五、肝外胆道系统的血管、淋巴和神经

胆囊的动脉称为胆囊动脉，于胆囊三角（Calot三角）内起源于肝右动脉。但常有变异，如起自肝固有动脉或其左支、胃十二指肠动脉或具有双胆囊动脉等。发生变异时常位于肝总管或胆总管的前方。胆囊与肝之间有数条小静脉相通，胆囊下面的小静脉汇成1～2条静脉经胆囊颈部注入肝内的门脉分支。亦有胆囊静脉注入肝门静脉主干或右支。肝管和胆总管上部的动脉来源于胆囊动脉的分支，胆总管的下部血供来源于十二指肠上后动脉的分支。输胆管道的主要动脉来源于胆囊动脉和胰十二指肠上后动脉。胆总管上部、肝管、胆囊和胆囊管的静脉经过胆囊的肝面进入肝实质注入肝静脉，胆总管下部的静脉注入肝门静脉。

六、肝外胆道系统的微细结构

胆囊壁由表层上皮、固有膜、平滑肌、浆膜下结缔组织和外膜构成，胆囊没有黏膜肌层和黏膜下层。表层上皮由单层柱状上皮构成，其下为基底膜。上皮常形成分支状的皱襞，中心有固有膜。上皮细胞间偶尔可见到胞质深嗜酸的窄柱状细胞，称为铅笔样细胞。由于立方上皮或低柱状上皮细胞构成的管泡状黏液腺仅见于胆囊颈部，颈部腺体中亦可见少许内分泌细胞。黏膜固有膜中有弹力纤维、神经纤维、小血管和淋巴管，偶见少许肥大细胞、巨噬细胞和淋巴细胞。肌层由松散排列的环形、纵形和斜形的平滑肌束组成。

肝外胆管由高柱状上皮覆盖，其周有一层致密结缔组织围绕。上皮的排列较规则，有皱襞形成。上皮细胞的细胞核大小较一致，呈卵圆形，位于基底部。上皮内无杯状细胞，有时上皮内凹形成Beale囊，周围有腺体相通。胆总管上段壁内平滑肌较少，下段则较丰富，在壶腹部形成胆总管括约肌。

七、肝脏的物质代谢功能

（一）氨基酸和蛋白质代谢

1.氨基酸代谢

肝脏是氨基酸代谢的主要场所。它具有很强的氨基酸摄取能力，一次进食大量蛋白质，其消化吸收入血的氨基酸约80%被肝脏迅速摄取，仅约20%进入全身血循环。肝细胞窦面的细胞膜上存在的氨基酸转运系统（至少6种），分别转运相应氨基酸进入细胞内。除摄取血浆氨基酸（外来食物蛋白消化吸收和体内组织蛋白分解）外，肝脏可通过不同的生物合成途径合成各种非必需氨基酸。

肝细胞内的氨基酸多数被直接用于肝细胞结构性蛋白以及血浆蛋白的生物合成。部分氨基酸可通过转氨基或氧化脱氨产生丙酮酸、乙酰辅酶A等中间产物，这些产物进一步通过三羧酸循环被氧化分解产生能量或作为糖原异生原料合成葡萄糖，某些氨基酸亦可转变为多种特殊物质，如卟啉、多胺、嘌呤等。

2.蛋白质代谢

肝脏是机体合成蛋白质最活跃的器官之一，每日可生产蛋白质约50g，除γ-球蛋白外，90%以上血浆蛋白由肝脏合成，其中有白蛋白、纤维蛋白原、抗凝血酶Ⅲ、α1-抗胰蛋白酶、α2-巨球蛋白、铜蓝蛋白、转铁蛋白、肝珠蛋白、血红素结合蛋白、载脂蛋白以及C反应蛋白、α1-酸性糖蛋白等。血浆γ-球蛋白主要由单核-吞噬细胞系统产生。

（1）白蛋白（清蛋白）代谢：

清蛋白只在肝脏合成，正常成人每日每千克体重约合成清蛋白200mg。其合成过程与其他分泌性蛋白质相似。肝细胞不能贮存清蛋白，其合成后迅速通过胞吐作用排至细胞外。清蛋白的合成受多种因素的影响，包括营养、激素、应激和肝内胶体渗透压等。可的松、甲状腺素、生长激素以及胰岛素可刺激清蛋白合成，胰高血糖素则相反。测定血浆清蛋白水平可反映肝脏合成功能。肝实质细胞广泛受损时，清蛋白合成能力下降，可出现低蛋白血症。

（2）凝血因子：

肝脏能合成绝大多数凝血因子，包括纤维蛋白原、凝血酶原，凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ，前激肽释放酶以及高分子量激肽原，其中凝血酶原及凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝脏合成后需维生素K进行翻译后修饰，从而使无活性的前蛋白原转变为有活性的凝血因子。肝脏还能合成纤溶酶原和抗凝血酶，并能清除血循环中活化的凝血因子如Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa以及纤溶酶原激活物和纤维蛋白降解产物。

正常情况下，机体凝血与纤溶保持动态平衡状态。肝细胞严重损伤时，凝血与纤溶失衡，临床上可出现出血倾向。测定凝血酶原时间和部分凝血活酶时间可延长，反映肝细胞蛋白合成功能障碍。

（二）糖类代谢

肝脏在糖类代谢中的特殊功能有糖原贮存、糖原异生以及将半乳糖和果糖转变为葡萄糖。肝的糖代谢不仅为自身的生理活动提供能量，还为其他器官的能量需要提供葡萄糖。糖类在胃肠道中消化的产物大部分为葡萄糖（约占80%），其余为半乳糖和果糖，分别占10%，大多数半乳糖在吸收后迅速进入肝脏被转变为葡萄糖，而果糖则主要由小肠上皮细胞转变为葡萄糖。糖原是由许多葡萄糖组成的大分子多糖，其分子量达5 000 000以上。饱食状态下，肝脏很少将所摄取的葡萄糖氧化为水和二氧化碳，大量的葡萄糖被合成糖原储存起来。肝内糖原的最大贮存量约为每千克肝组织65g（或肝重的5%～8%）。葡萄糖或其他单糖如果糖、半乳糖等均可合成糖原，一些小分子物质如乳酸、甘油、丙酮酸以及某些氨基酸经转变为葡萄糖后也可被合成糖原。在空腹状态下，肝糖原分解释放出血糖，供中枢神经系统和红细胞等利用。糖原分解由磷酸化酶（为限速酶）催化，生成的1-磷酸葡萄糖转变为 6-磷酸葡萄糖后，可在葡萄糖-6-磷酸酶催化下水解为葡萄糖。葡萄糖-6-磷酸酶在肝脏甚为丰富。除肠上皮和肾皮质外，其他肝外组织包括肌肉和脂肪均缺乏此酶，因而其糖原分解不产生葡萄糖。饥饿状态下，肝糖原几乎被耗竭，糖异生成为肝脏供应血糖的主要途径。肝脏通过糖原异生作用将丙酮酸、乳酸、某些氨基酸和三羧酸循环的中间产物等合成为葡萄糖。

肝脏在调节血糖浓度，维持其稳态中具有重要作用。肝脏对血糖浓度的影响受多种激素的调节，其中胰高血糖素、儿茶酚胺、血管加压素以及血管紧张素Ⅱ可刺激糖原分解和糖原异生，并抑制糖原合成和糖酵解。胰岛素则可促进肝脏摄取葡萄糖，加速葡萄糖在细胞内合成糖原、氧化分解和转变成其他物质。肝脏对胰岛素的作用十分敏感，门静脉血中胰岛素水平轻微升高，即可引起肝脏葡萄糖摄取明显增加。尽管肝脏在血糖浓度调节中起十分重要的作用，但低血糖症在急慢性肝病时并不常见。肝糖原代谢异常、糖原贮存减少或糖原异生能力下降，可能是其发生的主要原因。与低血糖症相反，慢性肝病尤其在肝硬化时，常见糖耐量降低或高血糖症，这可能与肝细胞胰岛素受体或受体后途径缺陷，导致胰岛素抵抗有关。

（三）脂类与脂蛋白代谢

肝脏在脂类的消化、吸收、合成、分解和运输过程中均具有重要的作用。

1.肝内脂肪酸的代谢途径有两种

内质网中的酯化作用和线粒体内的氧化作用。所合成的脂肪酸可酯化形成甘油三酯，后者由极低密度脂蛋白（VLDL）转运至脂肪细胞贮存。禁食期间，脂肪细胞内的甘油三酯发生脂肪动员，释出的脂肪酸被氧化分解产生能量。

脂肪酸合成的直接原料为乙酰辅酶A。乙酰辅酶A由多种物质（包括糖、氨基酸）在线粒体内氧化产生，因其不能透出线粒体膜进入胞质，必须与草酰乙酸缩合成柠檬酸，柠檬酸在胞质中再经柠檬酸裂解酶催化，裂解生成乙酰辅酶A。肝细胞胞质中存有的脂肪酸合成酶系可合成脂肪酸（正常情况下，主要为软脂酸）。软脂酸是长链脂肪酸合成的前体，此过程可在线粒体或内质网中进行，所需碳原子分别由乙酰辅酶A和丙二酰辅酶A提供。

甘油三酯是细胞内脂肪酸贮存的主要形式，其合成绝大部分在肝脏进行。L-3-磷酸甘油和脂酰辅酶A是合成的原料，其中磷酸甘油来自磷酸二羟丙酮（糖酵解醛缩酶反应的产物）和游离甘油（甘油三酯降解产物）。甘油三酯合成过程的中间产物为磷脂酸，磷脂酸经磷酸酶水解产生甘油二酯，再进一步在脂酰转移酶作用下生成甘油三酯。

机体在摄入过量糖或蛋白质时，脂肪酸或甘油三酯合成增加。相反，甘油三酯水解生成脂肪酸。释放入血的脂肪酸几乎完全以游离形式与白蛋白结合转运。肝脏能迅速从血浆摄取脂肪酸（其血浆半衰期仅2～3分钟）。摄入的脂肪酸主要在线粒体内腔进行β氧化，其氧化过程通过一系列酶促反应完成。胞质中的脂肪酸除中链（6～12碳）和短链脂肪酸能自由进入线粒体外，长链脂肪酸（12～20碳）需活化成长链脂酰辅酶A，并由肉毒碱运载入线粒体，然后经脱氢、水化、再脱氢及硫解反应，生成一分子乙酰辅酶A和一分子比其少两个碳原子的脂酰辅酶A。新生成的脂酰辅酶A，再经上述四步反应进行另一次β氧化，并如此多次重复，直至完全分解为乙酰辅酶A。

2.酮体生成

脂肪酸氧化分解产生的乙酰辅酶A可通过三羧酸循环继续氧化或生成酮体。酮体生成在线粒体进行，由乙酰辅酶A经三步酶促反应，最后生成乙酰乙酸。乙酰乙酸可还原生成β-羟丁酸和丙酮，此三者统称为酮体。

肝脏是生成酮体的唯一器官（含羟甲戊二酰辅酶A合成酶），但由于其缺乏3-酮酸辅酶A转移酶，故自身不能利用酮体。相反，肝外组织在脂肪酸氧化过程中不产生酮体，却能氧化由肝生成的酮体。生成的酮体过程中可释放较多能量。此外酮体是一些小分子有机化合物，易被其他组织（如心、肾、骨骼肌等）利用，作为这些组织良好的供能原料。虽然酮体生成属一种生理现象，正常浓度时并无毒性，但在某些病理状态（如糖尿病）时，酮体生成过多，可造成酮血症、酮尿症，甚至酮症酸中毒。

3.磷脂代谢

磷脂根据其大小、形状以及极性基团的电荷可分为多种类型，其中以磷脂酰胆碱（卵磷脂）和磷脂酰乙醇胺（脑磷脂）最为丰富。体内所有组织均能合成磷脂，但以肝脏合成最迅速，且约90%磷脂在肝脏内形成。

磷脂酰胆碱主要在内质网和高尔基复合体中通过胞苷二磷酸（CDP）胆碱合成，或由磷脂酰乙醇胺甲基化而成（约占肝内合成总量的10%～15%）。磷脂酰乙醇胺合成过程与磷脂酰胆碱相似，仅将胆碱替换为乙醇胺。肝脏合成的磷脂除本身所需外，在脂蛋白尤其是VLDL和高密度脂蛋白（HDL）的装配和分泌中起十分重要的作用。磷脂酰胆碱是所有脂蛋白含有的主要磷脂，其他磷脂如磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱等亦有少量存在。

4.胆固醇代谢

正常体内胆固醇池相当恒定，其吸收、合成与代谢、排泄保持动态平衡状态。肝脏在其平衡调节中则起着核心作用。一方面，肝脏合成胆固醇（约占体内合成总量的75%以上）；另一方面，肝脏将胆固醇转变为胆汁酸（约占总排泄量的40%）或直接排入胆汁。此外，肝脏还合成在组织间转运胆固醇的各种脂蛋白。

乙酰辅酶A是胆固醇合成的起始物质，其合成过程需多种酶参与，其中包括微粒体羟甲戊二酰辅酶A还原酶，此酶为胆固醇合成的限速酶，受食物胆固醇、胆固醇氧化产物（25-羟、22-羟或7-酮胆固醇）和低密度脂蛋白（LDL）反馈抑制。所生成的胆固醇可通过脂酰辅酶A脂酰转移酶（ACAT）的作用，转变为胆固醇酯。肝脏是胆固醇进行酯化的主要场所。胆固醇酯可在肝细胞内聚集成胞质脂滴或随脂蛋白分泌入血浆。胞质中性胆固醇酯水解酶可水解胆固醇酯为游离胆固醇与脂肪酸。

由胆汁排泄胆固醇或将胆固醇转变为胆汁酸是体内胆固醇去向的两个重要途径。胆固醇可来自肝脏合成、血浆脂蛋白以及胆固醇酯水解（胆固醇酯约占肝总胆固醇量的35%），其中血浆脂蛋白是主要来源。脂蛋白将胆固醇或胆固醇酯（主要形式）转运至肝脏，可经受体介导的内吞作用被肝脏摄取。现已证实，肝细胞膜上存在LDL受体，该受体与载脂蛋白B-100、载脂蛋白E有高度亲和性。除LDL受体外，肝细胞膜上还有乳糜微粒（CM）残基受体和HDL受体。

5.脂蛋白代谢

脂蛋白主要由甘油三酯、胆固醇、胆固醇酯、磷脂等脂类和蛋白质（载脂蛋白）所组成，是血浆脂类运输的形式。根据其密度差异，脂蛋白可分为不同类型，其中包括 CM、VLDL、中间密度脂蛋白（IDL）、LDL 及 HDL。

CM由小肠合成，其作用主要是将食物中的甘油三酯运入体内。存在于毛细血管内皮细胞表面的脂蛋白脂酶能迅速将CM中的甘油三酯水解为游离脂肪酸，而为周围组织所利用。形成的CM残基（富含胆固醇）则与肝细胞膜相应受体结合，被肝细胞摄取分解。CM在血浆中的半衰期仅为5～15分钟。

VLDL主要由肝脏分泌，起转运甘油三酯至肝外组织（主要为脂肪组织）的作用。VLDL亦在毛细血管脂蛋白脂酶作用下，其中的大部分甘油三酯被水解移出，并由此转变成IDL。IDL的代谢较快，部分可被肝脏摄取，其余部分通过肝脂酶催化转变成LDL。LDL主要被肝外组织利用，因此它是胆固醇从肝脏运往周围组织的工具，其半衰期为2～4天。所含胆固醇约占血浆总胆固醇的70%。

HDL由肝脏合成，它是胆固醇逆向转运的关键因素。新生的HDL分泌入血循环后，可通过激活由肝细胞合成的卵磷脂胆固醇脂酰转移酶（LCAT），使周围组织细胞膜表面的游离胆固醇酯化，并进入HDL胆固醇酯核心。其他脂蛋白表面的游离胆固醇酯化后亦可移入HDL核内。HDL中的胆固醇酯，可直接运送给肝脏或转递给VLDL和LDL，然后再由肝细胞摄取。

肝细胞病变时，由于VLDL与磷脂的合成能力降低，肝内甘油三酯不能及时输出，易堆积于细胞内形成脂肪肝；由于胆固醇酯化作用减弱，ACAT和HDL合成减少，可导致血浆胆固醇酯比值下降。此外，常出现高甘油三酯血症，可能与缺乏肝脂酶有关。肝胆汁淤积性疾病如原发性胆汁性肝硬化时，血脂水平常明显升高，尤以胆固醇升高更为显著，血浆中还可出现脂蛋白-X（LP-X），可能与胆汁反流入血或缺乏LCAT导致磷脂和胆固醇积聚有关。

（四）胆红素代谢

胆红素是血红素降解的终末产物。肝脏是胆红素进行结合和排泄的重要器官。

1.胆红素的形成

血浆胆红素大部分（约75%）来自血红蛋白，这些血红蛋白主要由衰老红细胞在单核吞噬细胞系统中破坏释放。其余部分胆红素（约25%）由肝脏游离血红素和血红素蛋白如细胞色素P450的快速更新产生。另有少量胆红素来自骨髓无效红细胞。

血红蛋白分解产生的血红素，可在单核-吞噬细胞中，在微粒体血红素加氧酶系催化下，转变为胆绿素。生成的胆绿素进一步在胆绿素还原酶作用下迅速还原而成胆红素（非结合胆红素）。人体每天约生成250mg（3.8mg/kg）胆红素。

2.肝脏对胆红素的摄取

非结合胆红素在血浆中主要与白蛋白结合转运。白蛋白分子含一个高亲和性和两个低亲和性胆红素结合位点。在胆红素与白蛋白的摩尔比值为1︰1或更小时，胆红素和白蛋白高亲和性位点紧密结合。在胆红素浓度升高时，尚可与低亲和性位点结合。某些药物和有机阴离子如磺胺、呋塞米等能与白蛋白竞争性结合，从而使胆红素游离，增加其透入细胞的可能性，这对于促进胆红素脑病的发生有重要的临床意义。

肝脏摄取胆红素的能力很强。正常情况下，血浆非结合胆红素含量很低（<0.1mg%）。非结合胆红素在被转运至肝细胞窦面时，与白蛋白迅速解离，而为肝细胞所摄取。肝细胞摄取胆红素是一种非Na+依赖的载体介导的转运过程，迄今已分离出三种不同的转运蛋白，即有机阴离子结合蛋白、BSP-胆红素结合蛋白以及胆红素移位酶。磺溴酞钠（BSP）、靛青绿（ICG）与非结合胆红素共用同一转运系统。进入肝细胞的胆红素约40%未经处理即反流入血，其余60%主要与胞质结合蛋白如谷胱甘肽-S-转移酶B结合而转运至内质网。部分胆红素亦可直接从细胞膜转运至内质网。胞质结合蛋白能减少细胞内的胆红素反流入血，但对胆红素摄取似无影响。

3.胆红素的结合与分泌

肝细胞的内质网中含有尿嘧啶核苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（至少有6种异构体），它可催化胆红素与葡萄糖醛酸结合形成胆红素葡萄糖醛酸酯即结合胆红素（主要为胆红素双葡萄糖醛酸酯）。此过程使胆红素从极性很低的脂溶性转变为极性较强的水溶性，从而易于分泌与排泄。胆红素与葡萄糖醛酸的结合，必须有尿嘧啶核苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）作为葡萄糖醛酸的供体，它由UDP-葡萄糖在胞质UDP-葡萄糖脱氢酶作用下产生。肝细胞微粒体中尚存在一种酸性水解酶即β-葡萄糖醛酸酶，它可水解胆红素葡萄糖醛酸酯为非结合胆红素。胆汁淤滞时，血浆非结合胆红素水平升高可能与此酶有关。

结合胆红素在内质网经高尔基复合体、溶酶体等作用被运输并分泌入胆汁。胆红素由肝细胞内排出，是一个逆浓度梯度的限速和耗能的过程，并可能受载体介导。其与其他有机阴离子如BSP、ICG可能通过同一转运系统转运，而与胆汁酸转运不同。

4.胆红素的肠肝循环

分泌入胆汁中的结合胆红素并不是单一化合物，除胆红素双葡萄糖醛酸酯（约占80%）外，还有胆红素及胆汁生成单葡萄糖醛酸酯、胆红素木糖苷以及胆红素糖苷。在结肠和回肠末端，胆红素被细菌酶如β-葡萄糖醛酸酶水解成非结合胆红素，并进一步被还原为尿胆素原。尿胆素原氧化即转变为尿胆原。形成的尿胆素原80%随粪便排出，其余20%被重吸收，其中90%又迅速由肝脏再分泌，10%则随尿排出（每日仅约4mg胆红素）。

（五）胆汁酸代谢

胆汁酸是胆汁中存在的一类胆烷酸的总称。人类胆汁中存在的胆汁酸主要有胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸，还有少量石胆酸及微量熊去氧胆酸。前4种胆酸在胆汁中的比例通常为10∶10∶5∶1。

胆汁酸按其在体内来源的不同可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸。在肝细胞内以胆固醇为原料合成的叫初级胆汁酸（包括胆酸及鹅脱氧胆酸），而后在肠道内经肠菌中酶的作用形成次级胆汁酸（包括脱氧胆酸、石胆酸及熊去氧胆酸等）。胆汁酸主要以结合型形式从肝分泌。结合型即指前述胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合而成的胆汁酸。较大量存在的结合胆汁酸有甘氨胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、甘氨脱氧胆酸、牛磺胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸及牛磺脱氧胆酸等。无论游离的或结合型的胆汁酸，其分子内部都是既含亲水基团（羟基、羧基、磺酰基），又含疏水基团（甲基及烃核），故胆汁酸的立体构型具有亲水和疏水两个侧面，因而使胆汁酸表现出很强的界面活性。它能降低脂、水两相之间的表面张力，促进脂类形成混合微团，这对脂类物质的消化吸收以及维持胆汁中胆固醇的溶解都起重要作用。

1.初级胆汁酸生成

胆汁酸由胆固醇转变而来，这也是胆固醇排泄的重要途径之一。肝细胞内由胆固醇转变为初级胆汁酸的过程很复杂，需经过多步酶促反应完成。第一步是羟化，首先在7α-羟化酶催化下，胆固醇转变为7α-羟胆固醇，然后再转变成鹅脱氧胆酸或胆酸，后者的生成还需要在12位上进行羟化。第二步是侧链氧化断裂生成含24个碳的胆烷酰CoA和一分子丙酰CoA。第三步是胆固醇的3-β-羟基差向异构化，转变为3-α-羟基。第四步是加水，水解下辅酶A分别形成胆酸与鹅脱氧胆酸。胆酰CoA和鹅脱氧胆酰CoA也可与甘氨酸或牛磺酸结合，生成结合型胆汁酸。上述反应中，第一步（7α-羟化）是限速步骤，7α-羟化酶是限速酶。该酶属微粒体加单氧酶系，需细胞色素P450及NADPH、NADPH-细胞色素P450还原酶及一种磷脂参与反应。

2.次级胆汁酸的生成及胆汁酸的肠肝循环

随胆汁流入肠腔的初级胆汁酸在协助脂类物质消化吸收的同时，在小肠下段及大肠受肠道细菌作用，一部分被水解、脱去7α-羟基，转变为次级胆汁酸。在合成次级胆汁酸的过程，可产生少量熊去氧胆酸，它和鹅脱氧胆酸均具有溶解胆结石的作用。

肠道中的各种胆汁酸平均有95%被肠壁重吸收，其余的随粪便排出。胆汁酸的重吸收主要有两种方式：①结合型胆汁酸在回肠部位主动重吸收；②游离型胆汁酸在小肠各部及大肠被动重吸收。胆汁酸的重吸收主要依靠主动重吸收方式。石胆酸主要以游离型存在，故大部分不被吸收而排出。正常人每日从粪便排出的胆汁酸约0.4～0.6g。

由肠道重吸收的胆汁酸（包括初级和次级胆汁酸；结合型和游离型胆汁酸）均由门静脉进入肝脏，在肝脏中游离型胆汁酸再转变为结合型胆汁酸，再随胆汁排入肠腔。此过程称为“胆汁酸的肠肝循环”，胆汁酸肠肝循环的生理意义在于使有限的胆汁酸重复利用，促进脂类的消化与吸收。正常人体肝脏内胆汁酸池不过3～5g，而维持脂类物质消化吸收，需要肝脏每天合成16～32g，依靠胆汁酸的肠肝循环可弥补胆汁酸的合成不足。每次饭后可以进行2～4次肠肝循环，使有限的胆汁酸池能够发挥最大限度的乳化作用，以维持脂类食物消化吸收的正常进行。若肠肝循环被破坏，如腹泻或回肠大部切除，则胆汁酸不能重复利用。此时，一方面影响脂类的消化吸收，另一方面胆汁中胆固醇含量相对增高，处于饱和状态，极易形成胆固醇结石。

八、生物转化作用

人体中的一些非营养物质进入体内后，绝大多数经生物转化逐渐在体内消除。肝脏是药物生物转化的主要场所，具有多种代谢酶类，其代谢过程通常分为第一相反应（氧化、还原、水解）和第二相反应（结合）。这些非营养物质经肝脏转化后，一般形成低毒性产物随尿或胆汁排泄。在某些情况下亦可能产生高毒性物质或在体内积聚，故肝脏的生物转化作用不能一概归之为“解毒作用”。肝脏的生物转化功能受多种因素影响，其中包括年龄、性别、环境因子等。结构相似的药物可起到促进或竞争抑制作用。酶的遗传多态性与药物代谢的个体差异有关。

（一）第一相反应

包括氧化、还原、水解反应。由肝微粒体单加氧酶系催化的氧化反应是肝脏进行生物转化的主要途径。微粒体依赖P450单加氧酶系或称混合功能氧化酶系存在于肝细胞的滑面内质网，是一种比较复杂的酶系，它可还原分子氧使底物形成羧基化产物，从而提高底物的水溶性，并通常起解毒作用。细胞色素P450有多种同工酶，因而其作用的专一性较差，可催化多种外源性物质进行不同类型氧化反应。

除单加氧酶系外，肝细胞含有其他参与第一相反应的酶系。线粒体单胺氧化酶与各种胺类物质的代谢有关；醇脱氢酶和醛脱氢酶系同乙醇的代谢有关。

（二）第二相反应

主要包括各类结合反应。物质经第一相反应中的一种或多种反应后，生成含羟基、羧基或氨基等功能基团的化合物，这些产物有些还需进行第二相反应，即与某些极性甚强的物质如葡萄糖醛酸、硫酸等结合（有些药物可直接进行第二相反应），以增加水溶性，易于排出体外。由UDP-葡萄糖醛酸转移酶催化形成葡萄糖苷酸是第二相反应最重要的过程。该结合反应中的葡萄糖醛酸供体，必须来自UDPGA，故葡萄糖醛酸化反应高度依赖细胞内糖类贮存。禁食状态时，葡萄糖苷酸形成率可显著下降。此外，第二相反应还包括环氧化物的水化以及与还原性谷胱甘肽结合形成谷胱甘肽结合物。

九、肝脏激素、维生素及微量元素的代谢

（一）激素代谢

肝脏是机体灭活激素的最主要器官，其灭活的激素主要有类固醇激素包括肾上腺皮质激素和性激素。此外，胰岛素、胰高血糖素、肾上腺素、甲状腺激素和抗利尿激素等亦主要在肝脏灭活。肝脏对激素灭活的途径不尽一致，其中类固醇激素被肝细胞迅速摄取后，可被氧化、还原或羟化形成17-羟或17-酮类固醇化合物，并可与葡萄糖醛酸或硫酸结合成酯，这些产物大部分随尿排出体外，少量从胆汁排出。当肝功能严重障碍时，肝脏对激素的灭活能力减弱，血循环中某些激素如醛固酮、雌激素的含量可升高。

（二）维生素代谢

肝脏在维生素的代谢中起多种作用，其中主要有吸收、贮存、改造和利用。其分泌的胆汁酸是脂溶性维生素吸收的重要条件。因而，肝脏疾病所致胆汁分泌障碍时，可影响脂溶性维生素的吸收，使某些脂溶性维生素如维生素K缺乏。某些维生素如维生素A、E、K、B12等主要贮存于肝脏，其中以维生素A贮存最多。维生素A缺乏可引起夜盲症或眼干燥症。肝细胞能将胡萝卜素转化为维生素A。肝脏几乎不储存维生素D，但可以将维生素D转化为25-羟维生素D，并且具有合成维生素D结合蛋白的能力。血浆中85%的维生素D代谢物是与维生素D结合蛋白相结合运输的。肝脏疾病时，该结合蛋白合成减少，可造成血浆总维生素D代谢物水平降低。许多B族维生素亦主要在肝脏内转变为酶的辅基或辅酶，参与各种代谢反应，如维生素B1转变为辅羟酶（焦磷酸硫胺素），维生素B2转变为黄素酶的辅基（黄素腺嘌呤二核苷酸及黄素单核苷酸），维生素PP合成辅酶Ⅰ和辅酶Ⅱ，维生素B6合成磷酸吡哆醛，泛酸合成辅酶A等。肝脏还可将脱氧抗坏血酸还原为维生素C，有利于维生素C的利用。

（三）微量元素代谢

1.铜

正常成人含铜总量约100～150mg，主要以结合形式贮存，其中以肝脏内浓度为最高（约含18mg）。肝脏在铜代谢中起着核心作用，从消化道（主要是胃和十二指肠）吸收入血的铜可被肝脏迅速摄取，除小部分贮存于肝细胞外，大部分与球蛋白结合成血浆铜蓝蛋白，并再释放入血，构成血浆含铜量的95%。机体多余的铜主要经胆汁排出，少量随尿排出（每日仅约 0.01～0.06mg）。

铜是体内许多酶的组成成分，除血浆铜蓝蛋白或称亚铁氧化酶外，尚有细胞色素C氧化酶、单胺氧化酶、超氧化物歧化酶等均含铜。铜代谢障碍可导致Wilson病（肝豆状核变性），此外尚可引起Menkes综合征、缺铜症等。

2.铁

正常成人含铁量约3～5g，其中1/4以铁蛋白及含铁血黄素形式贮存于肝、脾及骨髓等单核-吞噬细胞系统中。食物中的铁主要在十二指肠和空肠上段被吸收（每日吸收约0.5～1.0mg）。吸收入肠黏膜上皮细胞的铁一部分以铁蛋白形式贮存，另一部分则转移至血浆转铁蛋白，并被运输至骨髓或其他贮存场所。转铁蛋白是由肝细胞合成的一种糖蛋白，其与铁结合尚需亚铁氧化酶参与。因此肝脏疾病时，血浆总铁结合容量可减少。由于机体排铁能力十分有限（每日排出量仅占总体铁的0.03%），因而当机体铁的摄入或负荷过量时，可致组织器官中铁的大量沉积。

十、肝脏的免疫功能

肝脏虽不是一个免疫器官，但因其所处的特殊位置，起着连接胃肠道与其他器官之间的“滤器”作用。此外，它能分泌某些补体成分、清除某些免疫复合物，并在IgA的肝胆循环中起作用。

（一）吞噬作用

抗原进入胃肠道后，在肠黏膜感染而受损等情况下，可穿过第一屏障进入肠壁内，其中大分子抗原经淋巴液至肠系膜淋巴结，而小分子抗原则经门静脉进入肝脏。肝脏作为肠道免疫系统的第二道防线，起着生物过滤作用。它含有丰富的库普弗细胞（占机体单核-吞噬细胞系统70%以上），能吞噬来自门静脉的外来抗原、内毒素、微生物等有害物质，亦能清除来自体循环的抗原。库普弗细胞与其他巨噬细胞的免疫功能不同，可使抗原丧失免疫原性，而其他巨噬细胞（脾脏或淋巴结来源）却能增加抗原的免疫原性。因此，肝脏吞噬功能异常导致抗原分布改变，会影响免疫反应程度。库普弗细胞还可清除来自门静脉和体循环的免疫复合物。肝脏主要清除结合了补体的大分子复合物，未结合补体的小分子复合物主要由脾脏清除。

（二）免疫调节作用

肝脏有诱导免疫耐受的作用。给实验动物口服半抗原双硝氯苯（DNCB），可抑制皮下再注射DNCB引起的致敏反应，如预先作门-体分流，则不出现抑制现象。另有实验证明，给正常动物经门静脉注射抗原，它所产生的抗体效应远较经腔静脉注射所产生的抗体效应低，而肝硬化动物则两者的差别并不十分明显。这些经口或经门静脉给予抗原引起的低免疫反应和免疫耐受现象，反映了肝脏在调节免疫效应中的作用。其机制部分与库普弗细胞抗原递呈功能有关。库普弗细胞递呈抗原的能力较其他巨噬细胞低，因为库普弗细胞不表达Ⅰa抗原，且其周围存在如VLDL、前列腺素E2等抑制因子。总之，肝脏对于抗原过滤、清除和免疫耐受，是机体的一种防御机制。它一方面阻止有害物质从肠道侵入全身，另一方面亦避免机体对外来抗原的免疫应答，使不至造成超敏反应和组织损伤。

（三）多聚IgA转运

分泌型IgA（sIgA）是胆汁中的主要免疫球蛋白。胆汁中sIgA的来源在不同种属间有显著差异，其中大鼠胆汁IgA约90%来自血浆，人胆汁IgA约50%来自血循环，其余部分由存在于胆道的局部细胞合成。血浆中的IgA由肝脏主动转运而进入胆汁。大鼠、小鼠和家兔的转运效率远较人、狗和豚鼠高，这与IgA受体（分泌成分，SC）分布有关（前者存在于肝细胞，而后者仅在胆管上皮细胞表达）。其转运过程与肠道上皮细胞转运IgA基本相同。以大鼠为例，当IgA流经肝脏时，可与肝窦面肝细胞膜上SC结合，随后内化入胞内囊泡并转运至毛细胆管面肝细胞膜，通过胞吐作用最终分泌入胆汁。

肝脏转运IgA的免疫学意义主要在于：①保护胆道和肠道黏膜免受外源性有害因子包括细菌的侵犯。sIgA虽不能有效激活补体途径，但可介导抗体依赖的细胞毒性反应，更为重要的是它可防止病原菌在黏膜表面黏附。②清除血循环内IgA免疫复合物，将其排至肠道。酒精性肝病时可伴有IgA肾病，可能是肝脏清除能力下降，使IgA在肾小球基底膜沉着所致。

十一、胆汁的形成和分泌

（一）胆汁的形成和成分

胆汁是在胆道中流动的一种特殊的体液，大部分的胆汁是由肝细胞分泌的，胆管也分泌一小部分。胆汁的生成过程非常复杂，肝脏产生的胆汁称为肝胆汁。正常人体每天大约能分泌500～1200ml胆汁，其分泌量随肝血流量的增加而呈比例地增加。

胆汁的成分很复杂，刚从肝细胞中分泌出来的胆汁，绝大部分是水分和无机盐，这时的胆汁呈金黄色或橘棕色，而胆囊内的胆汁因经浓缩而成深绿色。应用色谱分析、光谱分析等现代分析技术来分析胆汁中所含的成分，发现胆汁中极大部分是水（肝胆汁中水约占97%），在水中溶有许多种物质，其中包括能帮助脂肪消化和吸收的胆汁酸，以及与消化无关的肝的排泄物胆红素，胆汁的颜色就是由胆汁中胆红素的含量所决定的。此外，胆汁中含有磷脂、胆固醇、钠、钾、钙、磷酸盐和碳酸盐等，以及少量蛋白质等成分（表1-1）。

（二）胆汁分泌的解剖学通道

胆汁到最后要排放到小肠十二指肠段去参与脂肪的消化和吸收，这中间要经过一条长长的转运通道。这条通道从肝脏内肝细胞之间的最细微的毛细胆管开始，然后逐渐汇集、增粗，出了肝脏，最后与胰管汇合，共同开口于十二指肠乳头。

肝内胆道从位于肝细胞基侧膜之间的最细小的毛细胆管开始，逐渐汇集，分别形成肝内 Hering管、细胆管（<15μm）、叶间小胆管（15～100μm）、间隔胆管（>100μm）、区域胆管（300～400μm）、节段胆管（400～800μm），再逐渐汇集成左、右肝管。

左、右肝管的一部分在肝内，另一部分在肝外。两条肝管出了肝脏后，就汇合成一条肝总管。肝总管长约2～4cm，之后与旁边的胆囊管又汇合成胆总管。胆总管长约7～9cm，直径比肝总管粗。胆总管继续下行，到了十二指肠的外壁，在穿过肠壁时与胰管汇合成了一条管道，穿过肠壁后开口于十二指肠内壁的十二指肠乳头。十二指肠乳头的周围包绕着Oddi括约肌。

胆囊是一个长茄子状的囊状器官，它的容量约为40ml，位于肝脏脏面的胆囊窝内，其功能是浓缩、贮存和排放胆汁。

（三）胆汁的贮存与排放

胆囊的容量仅有40ml左右，这么小的容量如何能够接纳肝脏源源不断排出的胆汁呢？由于胆囊黏膜具有很强的选择性吸收功能，能把肝脏胆汁里90%的水分和大部分无机盐重吸收，所以贮存于胆囊的胆汁被浓缩至原来的1/5～1/10，其颜色也变深。

胆囊平滑肌与十二指肠乳头的Oddi括约肌像一对协同作用的开关，控制着胆汁的流向。当Oddi括约肌收缩、胆囊平滑肌舒张时，压力把从肝脏排出的大部分胆汁推向胆囊；而当Oddi括约肌舒张、胆囊平滑肌收缩时，贮存在胆囊的胆汁则向肠管内排放。

肝脏分泌胆汁是个连续的过程，而胆汁向肠管排放却是随着进食而断续进行的。未进食时，胆汁就贮存在胆囊内。进食后，食物对消化道如胃、小肠的刺激可通过神经反射或体液调节使胆汁排放参与消化。这时，浓缩的胆汁就从胆囊经胆总管流到十二指肠。

（四）胆汁分泌的调节

在非消化期间胆汁存于胆囊中。在消化期间，胆汁则直接由肝脏以及胆囊大量排至十二指肠内。肝脏分泌的胆汁是连续的，但胆汁产生后并不能立即经胆道流入十二指肠，而是在饮食刺激下周期性地进入肠内以助消化。平时，胆汁通过胆囊管进入胆囊，经过浓缩而在胆囊内储存，需要时经过胆囊Oddi括约肌和十二指肠协调运动，胆汁才能流入十二指肠，只有这种适应性的生理反应，才能满足人们一日三餐的进食习惯。

据研究，胆汁排出量的多少跟食物的种类有关，当然，进食高脂肪的食物胆汁的排出量自然会增加，而碳水化合物类食物的作用较小。人体通过神经和体液两种途径来控制胆汁的分泌和排泄。

1.神经作用

肝脏和胆道受到内脏神经的交感神经和迷走神经的支配。刺激交感神经可抑制胆囊的收缩，并使Oddi括约肌收缩。而刺激迷走神经可使肝细胞增加胆汁的分泌，并使胆囊收缩、括约肌松弛。进食之后，迷走神经产生兴奋，就能使胆汁大量流入十二指肠。

2.体液的作用

有多种体液因素参与调节胆汁的分泌和排出，如胃泌素、促胰液素、胆囊收缩素、胆盐等。

（1）胃泌素的作用：

胃泌素对肝胆汁分泌的刺激作用有直接的与间接的两种：一种为胃泌素经血液循环直接作用于肝细胞，引起肝胆汁分泌：另一种为间接作用，即胃泌素引起胃液分泌，胃酸引起十二指肠黏膜释放促胰液素，促胰液素进而引起肝胆汁分泌。

（2）促胰液素的作用：

促胰液素是促使胆汁分泌的生理性刺激物，实验证明促胰液素可刺激胆管和小胆管细胞的分泌，对肝细胞无作用。因为促胰液素刺激的胆汁分泌表现为胆汁流量、碳酸氢盐的浓度和排出量增加，而胆盐分泌不受影响。

（3）胆囊收缩素的作用：

在蛋白质分解产物、盐酸和脂肪等物质作用下，小肠上部黏膜内可释放胆囊收缩素，它通过血液循环兴奋胆囊平滑肌，引起胆囊的强烈收缩。胆囊收缩素能使胆汁流量增加，胆汁中的氯化物和碳酸氢盐的含量或浓度均增加。单独给予胆囊收缩素时，不影响胆盐排出量。说明胆囊收缩素似乎以促胰液素的作用方式刺激胆管分泌。胆囊收缩素、胃泌素Ⅱ和雨蛙肽都增加胆汁流量，碳酸氢化物浓度升高，而胆囊收缩素和雨蛙肽可使氯离子浓度升高。三者利胆效应强弱依次为雨蛙肽、胆囊收缩素、胃泌素Ⅱ。

（4）胆盐的作用：

胆汁中的胆盐或胆汁酸排至小肠后，绝大部分（约90%以上）仍可由小肠（主要为回肠末端）黏膜吸入血液，通过门静脉回到肝，再组成胆汁而又分泌入肠，这一过程称为胆盐的肠肝循环。胆盐每循环一次约损失5%，每次进餐后约有6～8g胆盐排出，每次进餐后可进行2～3次肠肝循环，返回到肝的胆盐有刺激肝胆汁分泌的作用，实验证明，当胆盐通过胆瘘流失至体外后，胆汁的分泌将减少至正常时的几分之一，但胆盐对胆囊运动并无影响。

此外，有些药物也可影响胆道的运动。如吗啡可使括约肌收缩，硫酸镁可使胆囊收缩和括约肌松弛，而阿托品、硝酸甘油等能使胆囊和括约肌同时松弛。

总之，由进食开始，到食物进入小肠内，在神经和体液因素等调节下，都可引起胆汁的分泌和排出活动，其中尤以食物进入小肠后的作用最为明显。因为在这一时期中，不仅肝胆汁的分泌明显增加，而且由于胆囊的强烈收缩使贮存于胆囊中的胆汁也大量排出。

（陈尉华　陆伦根）

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