第二节　抗癫痫药

癫痫是大脑局部病灶神经元兴奋过高，反复发生阵发性放电，并向周围扩散的短暂脑功能失调综合征。癫痫是神经系统常见疾病之一，患病率仅次于脑卒中。癫痫的发病率与年龄有关。一般认为1岁以内患病率最高，其次为1～10岁，10岁以后逐渐降低。我国男女之比为（1.15∶1）～（1.7∶1）。种族患病率无明显差异。按其发作时的表现分为大发作、小发作、神经运动性发作、局限性发作和癫痫持续状态。抗癫痫药主要用于防止和控制癫痫发作。

一、抗癫痫药的发展

抗癫痫药以1957年溴化钾的出现为开端。它是第一个真正意义上的对控制癫痫发作有用的药物。但是由于毒性大，很快被苯巴比妥所取代。苯巴比妥有控制癫痫大发作的作用，但是巴比妥类药物因为具有较多的生理活性，因而使用中伴有诸多的副作用。从1938年起对巴比妥类药物进行构效关系的研究，发现了苯妥英（Phenytoin）为有效的抗癫痫药。但是使用中发现，苯妥英在高浓度时会引起恶心、呕吐、厌食、巨成红细胞贫血等多种副作用。因而人们进一步研究发现多种类型的抗癫痫药。目前常用的抗癫痫药物有：二苯并二氮类的卡马西平（Carbamazepine）和奥卡西平（Oxcarbazepine）、脂肪羧酸类的丙戊酸钠（Sodium Valproate）。

二、典型药物

［通用名］苯妥英钠；Phenytoin Sodium。

［化学名］5，5-二苯基乙内酰脲钠盐。

［CAS号］630-93-3。

［理化性质］本品为白色粉末；无臭，味苦；易溶于水，可溶于乙醇，不溶于乙醚或氯仿。Mp.95～96℃。本品具有吸潮性，水溶液放置于空气中易吸收二氧化碳而析出苯妥英沉淀，因而往往临床上将其制备成粉针剂使用。苯妥英钠水溶液与碱加热水解开环，最后生成α-氨基二苯乙酸和氨；与硝酸银试液反应生成白色沉淀。苯妥英钠与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色（巴比妥类显紫色），此法可用于两者的区别。

［合成］以苯甲醛为原料，通过维生素B催化下生成安息香辅酶，再氧化生成二苯乙二酮，最后与尿素在碱性条件下环合得到苯妥英钠。

［代谢］本品主要在肝脏中代谢，代谢物无药理活性，其中主要为5-（4-羟基苯基）-5-苯乙内酰脲（占50%～70%）。存在肠肝循环，主要经肾排泄，碱性尿排泄较快。

［药理及临床作用］

①抗癫痫作用。本品是治疗癫痫强直阵挛性发作的首选药，对复杂部分性发作和单纯部分性发作有一定疗效，对失神发作无效。其作用机制是对细胞膜有稳定作用，能降低其兴奋性。a.与失活状态的钠通道结合，阻断Na+内流，阻止癫痫病灶异常放电的扩散，从而达到治疗作用，但对病灶异常高频放电无抑制作用；阻断L和N型钙通道，抑制Ca2+内流，但对哺乳动物丘脑神经元T型钙通道无阻断作用，这可能与治疗失神性发作无效有关；b.大剂量苯妥英钠还能抑制K+外流，延长动作电位时程和不应期。

②治疗外周神经痛。对三叉神经痛、舌咽神经痛等疼痛有效，可减少其发作次数。

③抗心律失常。本品为强心苷过量中毒所引起的心律失常的首选药。

［不良反应］①局部刺激。该药碱性较强，对胃肠道有刺激性，口服易引起食欲减退，恶心、呕吐、腹痛等症状，宜饭后服用。静脉注射易引起静脉炎。②牙龈增生。长期应用可引起牙龈增生，与胶原代谢改变影响结缔组织增生有关。多见于青年和儿童。③神经系统反应。出现眼球震颤、共济失调等小脑前庭功能障碍；大剂量可引起精神改变。④造血系统反应。 服用1～3周常出现巨幼红细胞性贫血，少数病人可出现血细胞和血小板减少，偶致再生障碍性贫血。必须定期检查血象。⑤其他。偶见男性乳房增大，女性多毛、皮疹等。妊娠早期用药偶致畸胎。

［通用名］卡马西平；Carbamazepine。

［化学名］5H-二苯并［b，f］氮杂-5-甲酰胺。

［CAS号］298-46-4。

［理化性质］本品为白色结晶性粉末；具多晶形；几乎不溶于水，在乙醇中略溶，易溶于氯仿。Mp.189～193℃。本品在干燥状态及室温下较稳定。片剂在潮湿环境中易生成二水合物，使片剂硬化，从而降低药效至原来的1/3左右。本品对光照亦不稳定，长时间光照可生成橙黄色二聚合物或氧化成环氧化物，故卡马西平应该避光保存。

［合成］以亚氨基二苄为原料，在甲苯中与三光气回流反应10h，得到亚氨基二苄甲酰氯，然后经溴化，脱溴化氢高收率得到亚氨基芪甲酰氯，再与氨气反应得到目标产品卡马西平。

［代谢］本品主要在肝脏中代谢为环氧化物，该代谢物有一定的毒副作用，最终代谢为无活性的10，11-二羟基卡马西平。

［药理及临床作用］本品为广谱抗惊厥药，具有抗癫痫作用，对癫痫单纯和复杂部分性发作最有效。