第二节 局部麻醉药
局部麻醉药（Local Anesthetics，简称局麻药）是指当局部使用时能够可逆性阻断周围神经冲动从局部向大脑传递的药物。应用局部麻醉药，可使病人在意识完全清醒的状态下，局部疼痛暂时消失，从而进行外科手术。使用局部麻醉药时痛觉最先消失，然后依次是温觉、触觉和深部感觉，最后才是运动功能。临床普遍用于口腔、眼科、妇科和外科小手术。
一、局部麻醉药的发展
早在1532年人们就知道秘鲁人通过咀嚼南美古柯树叶（Erythroxylum coca Lam）来止痛。1860年，Niemann从此树叶中提取得到一种生物碱，取名为可卡因（Cocaine）。1884年，可卡因作为局部麻醉药正式应用于临床。但是可卡因在应用过程中被发现具有较强的毒副作用、成瘾性和高压消毒易水解失效等缺点，因而应用推广受到限制。为了寻找更好的局部麻醉药，人们对其结构进行了改造。一开始研究者认为可卡因的双环结构是必须结构，因而改造的思路为保持其双环结构，对其双酯支链进行简单改造：将双酯支链进行水解得到爱康宁（Ecgonine），或者只水解其中的苯甲酸酯基得到爱康宁甲酯，发现无论是爱康宁还是爱康宁甲酯均无麻醉作用。用其他羧酸代替苯甲酸与爱康宁成酯，麻醉作用降低或完全消失。由此说明苯甲酸酯在可卡因的局麻作用中起着重要的作用。进一步研究发现将可卡因的甲氧羰基去掉得到的托哌卡因（Tropacocaine）具有局麻活性，因而证明甲氧羰基并非活性必须基团。可卡因的进一步研究思路是简化其母核结构，保留苯甲酸酯的结构，将四氢吡咯环打开，合成α-优卡因（α-Eucaine）和β-优卡因（β-Eucaine），都具有局麻作用，由此说明可卡因结构中的双杂环不是必须结构。
认识到可卡因结构中苯甲酸酯的必要性后，人们开始研究苯甲酸酯类化合物。1890年首先证实对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因，Benzocaine）具有局部麻醉作用。之后发现氨基羟基苯甲酸酯类具有较强局麻作用，如奥索方（Orthoform）和新奥索方（Orthoform New）。但此类化合物的水中溶解度较小，因而不能注射使用，如果制备成盐酸盐，因酸性太强，会造成局部刺激而不能使用。为了克服上述缺点，要求与芳酸或氨基芳酸结合成酯的醇中必须含有一个脂肪氨基或碱性氮原子，以利于与酸制备成盐供注射之用。终于在1904年合成了局部麻醉作用优良的普鲁卡因（Procaine）。回头再对照普鲁卡因和可卡因的结构，会发现可卡因的侧链与普鲁卡因类似，即可卡因分子中复杂的双环结构不过相当于氨代烷基侧链作用。
小故事
可卡因局部麻醉作用的发现
19世纪中叶，可卡因被认为只是一种类似于茶叶的具有温和兴奋作用的生物碱。奥地利科学家柯勒曾用可卡因来解除一位朋友的吗啡成瘾性，但得到了悲剧性的结果，这位朋友又染上了可卡因的成瘾性；同时发现可卡因可以使人的舌头麻木，这使他意识到可卡因可作为用于眼睛的麻醉药。他立即回到自己的实验室，把盐酸可卡因溶于蒸馏水中，再向蛙的一只眼中滴了几滴这种溶液，几秒钟后这只眼的反射就消失了，大约又过了1分钟，他用针尖轻触这只眼的角膜，没有任何反射动作，而另一只眼则和平常一样，对轻微触摸即有反应。他非常兴奋，用同样的方法试验了兔和狗的眼睛，得到了同样的结果。然后，柯勒和他的助手彼此向对方的眼中滴入可卡因溶液，对着镜子用大头针的头触摸角膜，没有任何感觉，也没有任何的不适感。他把他的发现写成文章，托他的一位去参加1884年9月15日在海德堡举行的眼科会议的朋友在会上宣读并做演示。文章受到与会者的极大欢迎。1个月之内可卡因便在全欧洲乃至美国普遍使用，柯勒在全世界的医学界成了著名人物。柯勒是个犹太人，尽管他变成了一位著名的医生，可是在几个月以后发生的反犹太人的运动中，他还是不得不搬出维也纳，后来定居于纽约。
二、局部麻醉药的结构类型
普鲁卡因的发现，使人们认识到对氨基苯甲酸酯结构在局麻药中的重要作用，开始了对对氨基苯甲酸酯的研究，并发展了酰胺类、氨基酮类、氨基醚类等其他类似结构的局麻药物。
1.对氨基苯甲酸酯类（p-Aminobenzoates）
（1）对氨基苯甲酸酯类药物的发展 对氨基苯甲酸酯类局麻药从普鲁卡因发现（1904年）至今已经一百多年的历史，但是其副作用较小，没有像其他药物（如可卡因）那样严重的毒性，至今一直是临床应用最为经典的局部麻醉药物。
普鲁卡因的易水解的特性决定其麻醉作用不会很长，且强度相对较低（相比于可卡因），因而为了改进其活性，增加其麻醉强度，对其局部结构进行了修饰。修饰有两种方法：一种是合成了许多苯基上取代后的类普鲁卡因化合物，如氯普鲁卡因（Chloroprocaine）、羟普鲁卡因（Hydroxyprocaine）、奥布卡因（Oxybuprocaine）、丁卡因（Tetracaine）等，发现结构改变后作用时间或作用强度相比普鲁卡因有明显增强，其中丁卡因的活性尤为突出，将其应用于浸润麻醉和眼角膜的表面麻醉；另一种是改变侧链氨基上的取代基或在侧链上引入支链烃基，如布他卡因（Butacaine）、徒托卡因（Tutocaine）、二甲卡因（地美卡因，Dimethocaine）等，其中布他卡因的作用是普鲁卡因的3倍，可用于浸润麻醉和表面麻醉。徒托卡因和二甲卡因的作用类似，主要是在侧链上甲基的存在增加了立体位阻，使水解速率降低，延长药物作用时间。
修饰方法一：
修饰方法二：
羧酸酯中的氧原子若以其电子等排体-S-置换，脂溶性增大、显效快，如硫卡因（Thiocaine）的局麻作用较普鲁卡因强，毒性也比普鲁卡因大，可用于浸润麻醉及表面麻醉。如将该氧原子用电子等排体氮原子取代则得到普鲁卡因胺（Procainamide），其水溶液比普鲁卡因稳定，但局部麻醉作用仅为普鲁卡因的1/100，目前主要用于治疗心律不齐。
小知识
什么是生物电子等排原则？
在结构优化研究中，生物电子等排原理（bioisosterism）是应用较多的一种方法，即在基本结构的可变部分，以电子等排体（isostere）相互置换，对药物进行结构改造。经典的生物等排体是指具有相同外层电子的原子或原子团，在生物领域里表现为生物电子等排。凡具有相似的物理和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体。以后扩大范围，又将体积、电负性和立体化学等相近似的原子或原子团也包括在内，称为非经典的电子等排体。
（2）典型药物
［通用名］盐酸普鲁卡因；Procaine Hydrochloride。
［化学名］4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐。
［CAS号］51-05-8。
［理化性质］本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后有麻痹感。Mp.154～157℃。易溶于水（1∶1），略溶于乙醇（1∶30），微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚。在空气中稳定，但对光敏感，宜避光贮存。
普鲁卡因中的芳伯氨基能够发生三类反应：氧化反应、重氮化偶合反应和席夫碱（Sciff base）反应。
氧化反应指的是芳伯氨基容易在空气中氧化而变色。氧化反应主要受温度和pH值的影响。pH大于6.5或温度升高，氧化变色越显著。此外，紫外线、氧、重金属离子等的存在均可加速氧化。所以注射液制备时要控制pH值和温度，通入惰性气体，加入抗氧剂和金属离子掩蔽剂等。
重氮偶合反应的发生首先要在盐酸和亚硝酸钠的存在下制备普鲁卡因的重氮盐酸盐，再与碱性β-萘酚生成猩红色的偶氮化合物。
M2-1 普鲁卡因的希夫碱反应
本品在盐酸作用下可与二甲氨基苯甲醛缩合，发生希夫碱（Sciff base）反应而显黄色。
本品分子结构中的酯键容易发生水解，生成4-氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。水解速率受温度和pH的影响较大。随着pH的增大，水解速率加快，在pH3.0～3.5时最稳定。药典规定配制盐酸普鲁卡因注射液时，应调节pH为3.5～5.0，并严格控制灭菌温度和时间，以100℃流通蒸汽灭菌30min为宜。
本品水溶液加入氢氧化钠溶液，即析出普鲁卡因沉淀，加热酯水解，产生二乙氨基乙醇蒸气（可使红色石蕊试纸变蓝）和对氨基苯甲酸钠，冷却，加盐酸酸化，即析出对氨基苯甲酸白色沉淀，此沉淀能溶于过量的盐酸中（氨基与盐酸形成盐酸盐）。
［合成］本品合成是以对硝基苯甲酸为原料，与二乙氨基乙醇反生酯化反应，然后再经高压催化氢化还原得到普鲁卡因，再在溶剂中与盐酸成盐得到盐酸普鲁卡因。
［代谢］本品在体内酯酶的作用下绝大部分迅速水解为对氨基苯甲酸及二乙氨基乙醇而失活。对氨基苯甲酸随尿排出，或与葡萄糖醛酸等结合成葡萄糖苷酸后排泄；二乙氨基乙醇可继续发生脱氨、脱烃和氧化反应后随尿排出。
［药理及临床作用］
①局麻作用。普鲁卡因属于短效酯类局麻药，亲脂性低，对黏膜的穿透力弱，一般不用于表面麻醉，常局部注射用于浸润麻醉、传导麻醉、蛛网膜下腔麻醉和硬膜外麻醉。
局麻药主要作用于神经细胞膜上Na+通道，与其内部靶位结合后，使Na+通道蛋白发生构象改变，Na+通道蛋白失活关闭而阻滞Na+内流，阻止神经冲动动作电位的产生和传导，从而产生局麻作用。影响局麻药局麻作用的因素有：a.剂量，剂量越大，局麻作用的潜伏期越短，作用强度越大，持续时间越长；b.血管收缩药，局麻药与血管收缩药肾上腺素联合应用，可以减少局麻药的吸收，而使局麻作用增强，作用时间延长，减少吸收中毒，但末梢部位（如手指、脚趾等）麻醉时，不宜加入，易引起局部组织缺血性坏死；c. pH值，局麻药多为弱碱性药物，当用药部位pH值增高时，非解离型增多，易透过神经膜与相应的靶位结合，局麻作用增强；反之，当用药部位pH降低时（如炎症区），局麻作用减弱。
②局部封闭作用。用0.25%～0.5%普鲁卡因溶液局部注射做封闭疗法，可缓解炎症或损伤部位的症状。
［不良反应］
①毒性反应。用药剂量过大或误注入血管时，可抑制心血管系统，也可先兴奋后抑制中枢神经系统。若出现恶心、出汗、呼吸困难、颜面潮红、谵妄、兴奋、惊厥，对惊厥可静注异戊巴比妥解救；腰麻时，常出现血压下降，可在麻醉前肌注麻黄碱预防。
②过敏反应。极少数人用药后可出现荨麻疹、支气管痉挛、喉头水肿及休克等过敏反应，故用药前应询问病人过敏史，对有过敏性体质的病人应作皮内试验（0.25%液0.1mL皮内注射）。
2.酰胺类
（1）酰胺类药物的发展 酰胺类麻醉药最早是从天然生物碱Isogramine的发现得到启发的，Isogramine结构的确定导致了利多卡因（Lidocaine）的合成。利多卡因可以看作为Isogramine的开链类似物或生物电子等排类似物；从结构上看，利多卡因的酰胺键取代了普鲁卡因中的酯键，且酰胺键的两个邻位有两个甲基，增强了空间位阻，使得利多卡因的酰胺的水解速率大大慢于普鲁卡因，因而利多卡因的局麻作用比普鲁卡因强2倍，作用时间延长1倍，穿透力强，适用于各种局部麻醉，同时还具有抗心率失常的作用。随后又合成了一系列酰胺类局部麻醉药。如三甲卡因（Trimecaine）、布比卡因（Bupivacaine）、甲哌卡因（Mepivacaine）、阿替卡因和罗哌卡因（Ropivacaine）等，均为目前临床较为常用的局麻药。
这些局部麻醉药具有类似于利多卡因的局部麻醉作用，但作用强度和持续时间各有不同。三甲卡因的局部麻醉作用比利多卡因强且毒性较低；布比卡因的局部麻醉作用比利多卡因强4倍，具有强效、长效和安全等特点；甲哌卡因作用迅速而持久，穿透力强且毒副作用较小；罗哌卡因脂溶性大于利多卡因，小于布比卡因，麻醉强度为普鲁卡因的8倍。手性药物罗哌卡因和左旋布比卡因的上市，将局麻药的历史翻开了新的一页。布比卡因和左旋布比卡因疗效并无明显差异，但是后者对中枢神经系统和心脏毒性明显小于前者，这在一定程度上说明手性药物可能与受体之间存在着某种还有待研究的立体化学因素。
（2）典型药物
［通用名］（S）-盐酸罗哌卡因一水合物；Ropivacaine Hydrochloride Monohydrate。
［化学名］S-（-）-1-丙基-N-（2，6-二甲苯基）-2-哌啶甲酰胺盐酸盐一水合物。
提示：此化合物的母核是哌啶-2-甲酰胺，其母核编号如下：
［CAS号］132112-35-7。
［理化性质］本品为白色至类白色结晶性粉末，mp.122～126℃，易溶于水和乙醇，在二氯甲烷中微溶，其旋光度为64°～74°（c=1，乙醇水的混合溶液）。其结构中2位为一手性碳，为S构型，且以纯的S构型供药用。
本品的鉴别方法是：将0.5g产品溶于少量含有饱和CO2的水中，并用饱和CO2的水溶液稀释至30mL，此时溶液透明澄清，pH为4.5～6.0之间，将其用5cm的比色皿在分光光度计上测量得到在405nm处约为0.030，在436nm处约为0.025。
［合成］以2-哌啶甲酸为原料，经酸化、三光气氯化、酰胺化、丙基化、酸化成盐合成罗哌卡因。
［代谢］罗哌卡因主要是通过芳香羟基化作用而充分代谢，静脉注射后总剂量的86%通过尿液排出体外，其中仅1%与未代谢的药物有关。主要代谢物是3-羟基罗哌卡因、4-羟基罗哌卡因、N-去烷基代谢物和4-羟基-N-去烷基代谢物。3-羟基罗哌卡因和4-羟基罗哌卡因有局麻作用，但是麻醉作用比罗哌卡因弱。
［药理及临床作用］罗哌卡因是第一个纯左旋体长效酰胺类局麻药，通过阻断钠离子流入神经纤维细胞膜内对神经纤维的冲动传导产生可逆性的阻滞作用，有麻醉和镇痛双重效应。大剂量可产生外科麻醉作用，小剂量时则产生感觉阻滞（镇痛），仅伴有局限的非进行性运动神经阻滞。加用肾上腺素不改变罗哌卡因的阻滞强度和持续时间。临床上主要用于外科手术区域阻滞和硬膜外麻醉及硬膜外术后或分娩镇痛。
［不良反应］①过敏反应。酰胺类的局麻药不良反应很少发生（最严重的过敏反应是过敏性休克）。②常见的不良反应有低血压、恶心、呕吐、心动过缓、感觉异常、体温升高、头痛、头晕、尿潴留、高血压、寒战、心动过速、焦虑、感觉减退。
自从发现长效局麻药可诱发心脏骤停之后，人们一直在寻求脂溶性较低的、更为安全的替代药品。罗哌卡因就是这样一种新型长效酰胺类局麻药，其作用持续时间长，且具有麻醉和止痛作用。其药理学特点为心脏毒性低微，感觉阻滞与运动阻滞分离较明显，具有外周血管收缩作用。因此该药尤其适用于术后镇痛和产科麻醉。我国属于人口生育大国，每年出生1900多万新生儿。随着我国产科技术的发展和无痛分娩的迅速普及，对于这一类局部麻醉剂的需求量会越来越多，所以该类化合物的研制开发有很好的前景。
3.氨基酮及氨基醚类
（1）氨基酮及氨基醚类药物的发展 用生物电子等排体的方法，将对氨基苯甲酸酯类局麻药中的酯基中的氧原子—O—用—CH2—代替就得到氨基酮类局部麻醉药，如达克罗宁（Dyclonine）、法力卡因（Falicaine）等。达克罗宁可作为氨基酮类局部麻醉药的代表，具有很强的表面麻醉作用，穿透黏膜能力强，见效快且持久，且毒性较普鲁卡因低。但是其刺激性较大，因而不能用于静脉注射或肌肉注射，只能将其做成1%的软膏、乳膏和0.5%溶液，具有止痒、止痛和杀菌作用，尤其对早泄有很好的治疗效果。法力卡因作为达克罗宁的同系物，因而具有类似作用。
用醚键代替对氨基苯甲酸酯类中的酯键，就得到氨基醚类化合物，如普莫卡因（Promocaine）、奎尼卡因（Quinisocaine）等。从结构上看，由于酮基或醚基远比酯基或酰胺基稳定，因而此类化合物较对氨基苯甲酸酯类局麻药稳定，因而麻醉作用更为持久，如氨基醚类的普莫卡因和奎尼卡因，其表面麻醉作用比可卡因强约1000倍，毒性仅为后者的2倍。
（2）典型药物
［通用名］普莫卡因盐酸盐；Pramoxine Hydrochloride。
［化学名］4-丁氧基苯基-γ-吗啉丙基醚盐酸盐。
［CAS号］637-58-1。
［理化性质］本品为白色或类白色结晶性粉末，mp.170～174℃。易溶于水、乙醇。水溶液稳定，可耐高压灭菌。
［合成］本品以对苯二酚为原料，先与正丁基溴反应得到4-正丁氧基苯酚，再与4-（γ-氯代丙基）吗啉反应得到目标产品普莫卡因。
［代谢］本品很少通过正常皮肤吸收，而较快通过黏膜吸收。通过血浆胆碱酯酶代谢。
［药理及临床作用］用于表面麻醉的局麻药。单用或与皮肤激素或其他配合应用。缓解皮肤、肛门直肠疾病的瘙痒和疼痛。未来可能广泛用于尿毒症瘙痒患者。
4.其他类
将对氨基苯甲酸类的酯基和酰胺类的酰胺键相互契合就得到新型的氨基甲酸酯类局麻药，如地哌冬（Diperodon）和卡比佐卡因（Carbizocaine），后者的表面麻醉作用比可卡因强251倍，浸润麻醉作用比普鲁卡因强416倍。除此之外，还有脒类中的非那卡因（Phenacaine）在眼科用于表面麻醉，短时间即可生效（5～10min），持续作用1h，且不扩张瞳孔。
三、局部麻醉药的构效关系
