第一节 维生素K2在预防和治疗骨质疏松方面的作用
骨质疏松症（osteoporosis）是一种全身性骨病，是由于多种原因导致骨吸收的破骨细胞活性大于促进骨形成的成骨细胞活性，使得骨密度和骨质量下降，骨微结构破坏，造成骨脆性增加，从而容易发生骨折。骨质疏松症常见于老年人，主要是绝经后的妇女，但也与长期类固醇治疗和某些内分泌失调有关。虽说多发生在65岁以上的老年妇女身上，但如今我们也看到老年男性骨质疏松症的增加。据估计，全世界50岁以上的人群中，1/3的妇女和1/12的男性会患骨质疏松症[1]。在美国，有1800万人患有骨质疏松症或骨质减少[2]。
骨质疏松的症状
骨质疏松症的症状主要包括疼痛、脊柱变形和脆性骨折，疼痛的主要表现是腰背酸痛或周身酸痛，负荷增加时疼痛加重或活动受限。严重的骨质疏松可导致患者身高缩短、驼背和胸廓畸形，腹部受压，影响心肺功能等。脊柱变形和骨折致残，还会使得患者活动受限、生活不能自理，增加肺部感染、褥疮发生率，不仅患者生命质量和死亡率增加，也给个人、家庭和社会带来沉重的经济负担。
骨质疏松的预防和治疗
传统的治疗骨质疏松药物主要有两大类，即骨吸收抑制剂和骨形成促进剂。骨吸收抑制剂包括双膦酸盐类、降钙素、雌激素类等。双膦酸盐类可选择的药物有阿仑膦酸盐（福善美）、帕米膦酸二钠（阿可达）、伊班膦酸钠（邦罗力）、利塞膦酸钠（积华固松）和唑来膦酸钠（密固达）等；降钙素类更适合有疼痛症状的骨质疏松症患者，但不宜长期使用；雌激素类只能用于女性患者，应用时应全面评估利与弊。骨形成促进剂包括甲状旁腺素（PTH）、维生素D、钙制剂、锶盐等。甲状旁腺激素的治疗应用不宜超过2年，用药期间要监测血钙水平，防止高钙血症的发生。活性维生素D包括1-α-羟维生素D（α-骨化醇）和1,25-双羟维生素D（骨化三醇）两种。骨化三醇和α-骨化醇在治疗骨质疏松症时，可与其他抗骨质疏松药物联合应用。仅补充钙剂对于骨质疏松的治疗是远远不够的，需根据患者情况与其他药物联合应用。
人们在预防和治疗骨质疏松症时，长期以来习惯使用钙剂和维生素D。然而观察发现，在某些服用钙和维生素D的骨质疏松症患者中，中风和心脏病的发病率会增加。据观察，有些骨质疏松症患者的动脉斑块中有大量钙离子沉积，从而影响血液流动。这种同时伴有动脉中钙沉积但骨骼中却缺乏钙的情况，被称为钙悖论（Calcium Paradox）。研究还表明，过量补充维生素D和钙不仅不能改善骨质疏松，还会增加骨折发生的风险，甚至还会带来骨质增生、动脉硬化等严重问题。这些研究结果使一些医生质疑钙和维生素D在治疗骨质疏松症中的作用，不过这一疑问现在已经得到了解答。据世界卫生组织（WHO）报告，骨骼健康最重要的因素是维生素K2。换而言之，想要从钙和维生素D的治疗效果中获益，必须要有足够的维生素K2；只有在维生素K2充足的情况下，才能获得最佳的骨骼健康。
图4-3 维生素D3和维生素K2对骨骼健康的作用
典型事例
在生活中就有这样一个典型的事例。在日本东部地区，当地人非常喜欢食用纳豆，每周都会食用很多次。当地人的血液中的维生素K2水平比其他地区的人高出数倍，并且他们的骨质疏松症和骨折发生率都较低[3]。研究发现，他们日常食用的纳豆中含有高含量的维生素K2，尤其是甲基萘醌-7（MK-7）。这些观察结果也通过维生素K2（MK-4）的临床试验得到证实，临床试验结果显示维生素K2可减少骨折的发生率。日本学者通过系列研究认识到维生素K2在预防和治疗骨质疏松症中的作用。在一项以骨质疏松症患者为对象、为期两年的研究中发现，维生素K2治疗降低了脊椎骨折的发病率[4]。在研究日本老年妇女椎体骨折发病率时发现，维生素K2和依替膦酸钠联合应用使骨折发生率降至3.8％，而安慰剂组发生率为21％[5],[6]。
多个国家的学者研究表明，缺乏维生素K2与骨质疏松性骨折发生率增加有关[7]-[10]。日本的进一步研究表明，维生素K2不仅可以提高骨密度，还可以防止骨质疏松症的发生。还有更进一步的支持性的研究，其数据表明维生素K2在骨生理学中的重要作用，如孕妇服用华法林（香豆素），会限制维生素K2的功能，从而导致婴儿的骨骼结构异常[11]。同样地，接受华法林治疗的患者出现骨质疏松性骨折的发生率较高[12]。
研究表明，维生素K2的强骨作用并非直接作用于骨骼，而是主要通过骨钙素发挥其生理作用的。前面已提到，骨钙素是一种含钙的蛋白质，由成骨细胞合成，是骨钙沉积的重要组成部分。它依赖于维生素K2，当存在维生素K2时，骨钙素的谷氨酸基团羧化成γ-羧基谷氨酸（Gla），转变成活性骨钙素。活性骨钙素与骨的矿物质部分结合，使钙沉积到骨骼中。当缺乏维生素K2时，骨钙素不能有效地发挥作用，导致骨钙吸收，造成骨质疏松症（图4-4所示为骨质疏松骨）。当我们补充钙和维生素D时，要同时补充维生素K2。如未适当补充维生素K2，摄入过量的钙和维生素D可能是危险的，有可能导致钙沉积到动脉中。
图4-4 骨结构模式图
上部分为正常骨质；下部分骨质疏松，可能与缺乏维生素K2有关
维生素D的协同作用
证明了维生素K2是治疗骨质疏松症的重要因素，并不意味着否定维生素D的作用。研究发现，维生素D依然是预防骨质疏松症的关键营养素，它可以刺激钙代谢中重要的维生素K2依赖性蛋白质的合成。服用维生素D时，人体对维生素K2的需求量也会相应增加，维生素K2和维生素D共同发挥着生理效应。Kidd（2010）证实了维生素K和维生素D的协同作用，而且，这种协同作用也在临床研究中得到证实[13]，[14]。因此，同时补充维生素D和维生素K2，才能使得治疗效果最大化[15]。
补充维生素K2的所需剂量
对许多人来说，从饮食摄入维生素K2不足以激活维生素K2依赖蛋白，需要一定量的补充。目前，维生素K2的最佳剂量还没有确定，但是一些科学家建议每天的剂量在180~200微克之间。如果要摄入更高剂量的钙和维生素D，可能需要摄入更多的维生素K2，因为维生素D刺激维生素K2依赖性蛋白的合成增加，维生素K2依赖性蛋白需要增加维生素K2的供应以影响其生理功能。人们担心大剂量脂溶性维生素K2会像维生素A和D一样具有毒性作用，但目前还没有证据表明脂溶性维生素K2有任何毒性作用。有人可能会认为，我们之所以没有看到高剂量维生素K2的毒性作用，是因为它的主要功能是激活维生素K2依赖性蛋白。如果是这样的话，一旦这些蛋白质被完全激活，维生素K2就不会有进一步的生理效应。
表4-2 不同人群维生素K2所需剂量
一项以325名绝经后妇女为研究对象进行的为期3年的随机、双盲临床干预研究表明，每天补充45微克的维生素K2可以改善绝经后妇女髋部骨几何结构与骨强度指数，改善骨矿含量和股骨颈宽度，有助于维持绝经后妇女股骨颈部位的骨强度（图4-5）。
图4-5 补充维生素K2对股骨强度的影响
FNW，股骨颈宽度；HAL，髋轴长度；CSI，抗压强度指数；BSI，抗弯强度；ISI，冲击强度
在一项以184名绝经后骨质疏松妇女（年龄49~75岁）为对象的双盲随机对照试验中，受试者同时服用维生素D3和维生素K2（MK-7，200微克/天），试验周期为一年，测试左股骨颈、左髋和腰椎骨密度。实验结果表明，联合服用维生素D3和维生素K2显著增强股骨颈、髋骨和腰椎的骨密度，有效预防或治疗骨质疏松症（图4-6）。
图4-6 维生素D3和维生素K2协同作用对骨密度的影响
综上所述，对于骨质疏松患者，任何单一药物都不能有效地预防和治疗骨质疏松和预防骨折的发生，只有同时服用钙剂、维生素D和维生素K2，或者维生素K2与双膦酸盐联合应用，才能更好地发挥各自的作用。
参考文献
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