极简新药发现史
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人体会对药物起作用:抗心律失常药普鲁卡因胺的发现

伯纳德·布罗迪(Bernard Brodie)的技师、同事兼学生朱利叶斯·阿克塞尔罗德(Julius Axelrod,1970年诺贝尔生理学或医学奖获得者)在加入金水纪念医院后,很快学会了布罗迪的一整套技术方法。当他研究止痛药“乙酰苯胺”的副作用时,布罗迪告诉他:“人体对药物产生作用。”后者认为人体把这一药品代谢后,其代谢物产生了副作用,这一代谢物很可能就是苯胺。两人的研究证实了这一点,同时也发现了它的镇痛有效成分:对乙酰氨基酚。除了对乙酰氨基酚外,他们又研究了多种药物,如安替比林、非那西丁、双香豆素、美沙酮等。

1905年合成的普鲁卡因开始被用于治疗过敏和局部麻醉。布罗迪在研究了普鲁卡因在人体内的代谢物后,与美国施贵宝公司合作,合成了大量衍生物并进行筛选,最终得到抗心律不齐的普鲁卡因胺这种血药浓度相对稳定的药品。

新的药理研究方法,奠定了现代药理学的基础[1],大大加速了20世纪50年代的药物研发进展,医药工业在多个学科的支持下,以不可阻挡之势进入了为期20年左右的黄金时代。

布罗迪和阿克塞尔罗德的工作取得了大量的成就,当时只有硕士学位的阿克塞尔罗德曾经这样赞美布罗迪:“……能真正鼓励人,他让每一个实验都显得惊天动地……和他谈话会让你觉得自己的思路很伟大,自己正在搞伟大的科学。”而布罗迪的名言就是:“噢,让我们来试一下。”

布罗迪出生于英国,后随家庭移民到加拿大。在高中时,因与校长有矛盾而加入了军队,在军队时成为一名拳击手,并获得了荣誉。拿着在军队里赌博赢来的钱,他加入了麦吉尔(McGill)大学,但学习仍无动力。直到大四时,他的化学教授W.H.哈彻(W. H. Hatcher)安排他做自己的实验助手,他的科学激情迸发了,为了实验,他可以废寝忘食,不眠不休直到实验顺利结束,他的学习成绩也从C一举变为A。

科学家需要自由思考,他们用自己的知识结构建造了一个属于自己的思考世界。大多数时候,这个思考世界只能由他们本人来开发、改造。如果助手能够把自己的思路准确地进行实验验证,他们会觉得生活在天堂。但当助手自己选择一些方案并尝试,甚至在独立完成一些成果时,科学家的思维世界就受到了干扰。同样的事情发生在了布罗迪和阿克塞尔罗德之间。当后者完成肝微粒体酶的发现后,前者把自己的名字放在了文章的第一作者位置,并在其他场合宣扬自己在其中的功劳。两人最终因为肝微粒体酶系统的发现权属争议而分道扬镳。

随后,阿克塞尔罗德进入华盛顿大学,取得了博士学位。好笑的是,在他最拿手的药物代谢课上,他的考试成绩还不如其他学生。例如有一道关于安替比林代谢的多项选择题,教材采用他的研究成果作为标准答案,但他竟然做错了!由此可见,创新和应试的区别还是非常大的。毕业后,他前往香农担任院长的NIH(1955—1967)任职,在神经药理学领域取得了更大成就。

老师与学生的竞争,在科学界里是永远也无法回避的话题。随着学生的声誉增长,师生的关系也趋于缓和。1967年,布罗迪获得了拉斯克(Lasker)奖,鉴于他对于现代药理学的贡献,很多人认为他将被授予诺贝尔奖,但最终没能获奖。不过,阿克塞尔罗德在三年后被授予诺贝尔生理学或医学奖,而布罗迪也出席了为阿克塞尔罗德举办的诺贝尔奖庆功宴,后者对前者的到来表示衷心感谢。两人毕竟谱写了一曲和谐的科学佳话。

但另一对师生就没有这么幸运地达成和解,他们因链霉素发现的权属闹上法庭。老师尽力抹杀学生的功劳,而学生也对老师做出各种反击,两人最终都未能原谅对方。他们就是下文要说的1952年诺贝尔奖获得者塞尔曼·亚伯拉罕·瓦克斯曼与他的学生艾伯特·沙兹。