最早的滴眼液阿托品

公元前4世纪，亚里士多德的学术继承人提奥弗拉斯特（Theophrastus，前372—约前287）记述了曼陀罗可以治疗外伤、痛风、失眠，当时人们还迷信地认为它是个有魔力的“爱情药水”，而其中就有阿托品的成分。埃及的一种植物——天仙子（henbane）的提取物中也含有阿托品。让恺撒和安东尼拜倒的埃及艳后克里奥佩拉，就用它来滴眼，使她的眼睛更诱人。文艺复兴时代，女性用颠茄类植物（atropa belladonna）的提取物来滴眼，所以后来有效成分被命名为阿托品（atropine）。

公元1世纪的古希腊医生佩达纽斯·迪奥斯科里季斯（Pedanius Dioscorides，40—90）发现用曼陀罗酿的葡萄酒有麻醉作用，可用于治疗疼痛或失眠，以及手术前处理或烧灼。这些含有阿托品的提取物再结合鸦片用于治疗疾病的方法风行整个古代西方医学世界，直到近代才被乙醚、氯仿和其他现代麻醉剂取代。

发现苯酚（石炭酸）的德国化学家弗里德利布·费迪南德·伦格（Friedlieb Ferdinand Runge，1795—1867）首先研究了阿托品的散瞳效应。后来药理学进一步发展，贝措尔德（Bezold）和布勒鲍姆（Bloebaum）于1867年发现了阿托品可以阻断迷走神经刺激对心脏的影响。1872年，其他药理学家又发现它可以阻断鼓索神经刺激分泌唾液的效应，于是阿托品类生物碱的应用范围进一步拓展。

1831年，德国药剂师海因里希·弗里德里希·格奥尔格·迈因（ Heinrich Friedrich Georg Mein，1799—1864）成功从植物中得到阿托品纯结晶^[8]。后来李比希（Liebig）在自己的生物碱著作中给出了一个不正确的阿托品分子式，但随后进行了修正。而首次合成阿托品是1901年由德国化学家里夏德·维尔施泰特（Richard Willstätter，1872—1942，因研究植物色素于1915年获得诺贝尔化学奖）完成的。他首先合成托品酮，然后再合成阿托品硫酸盐。但他的合成工艺收率较低，合成托品酮工艺步骤以环庚酮作为起始原料，尽管路线中每一步的产率均较高，但由于步骤较多，使总产率大大降低，只有0.75%。

第一次世界大战中，制药业无法满足托品酮的需求。1917年，英国化学家罗伯特·鲁宾逊（Robert Robinson，1886—1975，因研究植物染料和生物碱于1947年获得诺贝尔化学奖）发明了简单的托品酮合成法。该法是有机合成中的经典路线之一，仅以结构简单的丁二醛、甲胺和3-氧代戊二酸为原料，在仿生条件下，利用胺甲基化反应（Mannich反应），仅通过三步反应（一锅反应）就合成了托品酮，而且产率达到17%。