极简新药发现史
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引领潮流的伯明翰月光社与早期麻醉剂的发现(一氧化二氮、乙醚、氯仿)

1775年,英国化学家和自然哲学家约瑟夫·普里斯特利(Joseph Priestley,1733—1804)发表了自己的著作《对不同气体的实验和观察(Experiments and Observations on Different Kinds of Air)》。其中包含了他制得的两种气体:氧气和一氧化二氮(或氧化亚氮)。

在氧气被人们发现以前,科学界普遍流行一种燃素理论:一切可燃的物质因有燃素存在所以燃烧,没有燃素则无法燃烧。但当时这一理论面临一个困境:有机物燃烧后重量降低,无机物(个别金属)燃烧后重量增加。虽然普里斯特利发现了氧气,但他仍然坚定支持燃素理论,并认为自己制得的氧气当中所含燃素极少,或不含燃素,所以无法燃烧。

法国科学家安托万-洛朗·德·拉瓦锡(Antoine-Laurent de Lavoisier,1743—1794)重复他的实验后,指出氧气参与了燃烧,并于1778年正式命名氧气:oxygen。他通过密闭小室燃烧实验证实自己的燃烧理论。他还把化学从定性阶段引入定量阶段,最终引发所谓的第一次化学革命。

除了氧气引发的化学革命,普里斯特利于1772年合成的一氧化二氮还引发了医学上麻醉药的使用。这种气体是他在铁屑中加入少量硝酸,然后加热制得的一种无色无味气体。

当时氢气、氧气等多种气体被发现和制备,引起了英国化学家托马斯·贝多斯(Thomas Beddoes,1760—1808)的兴趣。他在1986年左右到达巴黎游学,与拉瓦锡成为朋友。当时很多人提出吸入某种气体可以治疗某种疾病等观点。贝多斯也计划研究各种气体对疾病的治疗效果,他还试验用牛呼出的气给患者,观察是否有疗效,结果引起当时很多人的反感。

月光会成员集会。月光会是一个致力于技术革新和科技发展的地方性学会组织,影响深远

引自:http://lowres-picturecabinet.com.s3-eu-west-1.amazonaws.com/43/main/36/114918.jpg

他邀请蒸汽机发明者瓦特为他制造了几种生产和储存气体的设备,并与瓦特一起发表了相关的结果。普里斯特利、詹姆斯·瓦特(James Watt,1736—1819,发明了瓦特蒸汽机,为英国工业革命做出了突出贡献)和贝多斯三人都是伯明翰月光会(Lunar Society of Birmingham)成员,所以他们在研究中能够互相帮助。

1794年,贝多斯专门建立了一个“气体研究所”(Pneumatic Institution),研究气体的临床作用,即气体药物(pneumatic medicine)[5]。1798年,汉弗莱·戴维(Humphrey Davy,1778—1829)开始担任气体研究所实验室主任。

戴维的自学能力很强,当他在一个外科医生手下当学徒时,就在药剂房中学习各种实验技能,并在亲戚家的阁楼里(父亲去世后住在亲戚家)做实验。在这期间他从亦师亦友的罗伯特·邓金(Robert Dunkin)这个“科学爱好者”那里学到很多东西。戴维本人能写诗,会作画,再加上化学方面的研究,名气开始传开。蒸汽机发明者瓦特的儿子,在当地做客时,曾指导戴维做实验。因为贝多斯于1798年到当地做客时,听说了20岁的戴维很有才华,便聘请他担任自己气体研究所实验室主任。

1799年,戴维发表了几篇文章论述自己的研究成果,其中包括对一氧化二氮的研究。他加热硝酸铵,收集产生的一氧化二氮。当气体不纯时,人吸入就会生成少量硝酸损害呼吸道黏膜,但当纯度高时,吸入会产生兴奋感。他在动物身上、自己身上都得到了“具有麻醉效果”的结论,并提议把这一气体应用到手术麻醉中。但戴维很快离开了气体研究所,到伦敦皇家研究会工作。在那里他通过电化学方法,陆续发现了钠、钾、钡、钙、镁、锶等多种元素,后来又发明煤矿工人用的安全灯,成为名动一时的化学家。虽然他因为后期刻意压制自己的学生迈克尔·法拉第(Michael Faraday,1791—1867)而饱受非议,但他毕竟发现了法拉第并破格提拔他为实验人员。

离开气体研究所后,戴维没有对一氧化二氮继续研究,但他的一些诗人朋友,包括塞缪尔·泰勒·柯尔律治(Samuel Taylor Coleridge,1772—1834,英国湖畔派诗人),都试用过这一气体。并且很快,这一气体成为社会流行文化的一种,人们称之为笑气,因为它在一些人身上可以引起难以控制的狂笑,成为人们在各类宴会场合寻欢作乐的道具之一。

1844年12月10日,美国29岁的牙科医生霍勒斯·威尔士(Horace Wells)和他的妻子一同到康涅狄格州的哈特福德去看一次舞台表演,表演者让一名观众吸入笑气,这名观众大笑大跳,就连碰伤腿流血都没有受任何影响。威尔士问他伤口感觉,对方说一点儿也不疼。第二天,威尔士就使用笑气,让助手给自己拔牙,亲身体验了笑气麻醉效果。现代第一个麻醉药正式应用于临床。

查尔斯·托马斯·杰克逊(Charles Thomas Jackson,1805—1880)是一位美国医生和科学家,研究涉及医学、化学、矿物学、地理学等。他闻名科学界是由于卷入了几项争议,而争议通常是以这种形式出现:有人宣布自己最先发现了某种现象、作用或发明了某物后,杰克逊就立即宣布自己才是最先发现的人,其中包括:硝化棉的发现[发明者克里斯蒂安·弗里德里希·尚班(Christian Friedrich SCHönbein)],电报的发明[发明者塞缪尔·芬利·布里斯·摩尔斯(Samuel Finley Breese Morse)],胃的消化作用的发现[发现者威廉·博蒙特(William Beaumont)],以及乙醚的麻醉效果的发现[(发现者威廉·汤姆斯·格林·莫顿(William Thomas Green Morton)]。他还称自己最先阐述了一个矿产开发理论。

其实在杰克逊和莫顿关于乙醚麻醉作用的发现早晚争议之前,美国医生克劳福德·威廉森·朗(Crawford Williamson Long,1815—1878)已经进行了乙醚的麻醉手术,但朗于1849年才发表自己的临床研究文章,比莫顿于1846年申请专利的时间要晚。虽然英国有医生于1840年就把乙醚与鸦片联用治疗疼痛,但现代一般认为于1842年进行了第一例麻醉手术的朗最先发现并在临床上应用了乙醚的麻醉作用[6]

用乙醚作为麻醉剂比一氧化二氮用起来方便得多,也能更好地控制给药剂量,所以很快传到了欧洲。但乙醚易发生爆炸,而且味道讨厌。爱丁堡大学的詹姆斯·辛普森(James Simpson)教授打算寻找一种新的麻醉剂来替代乙醚。他通过尝试的办法,终于在1847年发现氯仿也具有麻醉作用,因为氯仿气味好闻,所以更受大家欢迎。但因为氯仿的毒性非常强,很快出现了死亡病例。在19世纪50年代为英国维多利亚女王用氯仿麻醉分娩的麻醉师约翰·斯诺(John Snow,1813—1858)在1848年发明了一个吸入装置,可以定量地吸入氯仿,大大减少了麻醉剂的副作用,死亡病例明显减少了。

约翰·斯诺去世后,英国医师约瑟夫·托马斯·克洛弗(Joseph Thomas Clover)成为世界最著名的麻醉医生。他本来是外科医生,后来因身体原因转为内科医生,最后专攻麻醉。并先后开发了一些器械,可以把三种麻醉剂或两种麻醉剂混合定量给药。他在1871年以前,完成过1万多例麻醉,从未出现死亡事故。当时欧洲的著名人物,如拿破仑三世、丹麦王后等,在做手术时,都聘请他来做专职麻醉师。

一氧化二氮于1772年合成,1844年用于临床;乙醚于1540年被德国医生、植物学家瓦勒留斯·科杜斯(Valerius Cordus,1515—1544)合成,300年后才用于临床;氯仿于1831年被尤斯图斯·冯·李比希(Justus von Liebig,1803—1873)等几个不同国家的化学家合成,十几年后就应用于临床。1858年成立于美国纽约的施贵宝(Squibb)公司,就生产这几种麻醉剂,并在美国内战中成为北方军的主要麻醉剂供应商。

其中一氧化二氮在今天的一些牙科诊所仍在使用,但不再当作麻醉剂使用,而是当作情绪缓解剂。乙醚和氯仿一直使用到20世纪初,才被更有效的麻醉剂取代。