为什么身体没有被微生物摧毁？

病毒和细菌会让我们的身体生病，这些微生物只需几个小时就能在体内大量繁殖。进化是以代为时间单位，因此微生物的进化速度比我们快上万倍。我们花上百万年才能进化出的分子防御策略可能几年甚至几个月就会被对手进化出的策略破解。那为什么我们没有经常因为微生物感染而生病呢？简单说是因为对于大部分微生物，我们体内的免疫系统能针对每次入侵迅速进化出分子响应策略。

要防御这些入侵者就需要能识别一些体内通常没有的分子（蛋白质、多糖、脂类）。防御系统通常分为两部分，先天免疫和获得性免疫。先天免疫包含多种机制，利用入侵者的普遍特征识别和消灭它们。例如巨噬细胞会在体内巡逻，寻找和吞噬不应该存在的东西。但是一些可能的入侵者进化出了能骗过先天免疫系统的办法。这些更具挑战性的入侵者由获得性免疫系统处理。

获得性免疫系统依赖于特异性识别分子的识别；所有生物都有获得性免疫。这种系统有两种机制：一种称为体液免疫，由B细胞实现；另一种称为细胞免疫，由T细胞实现。两类细胞都产生特异性蛋白质，能专门与某种分子结合。B细胞能产生名为抗体的蛋白质，而T细胞则能产生一类名为T细胞受体（TCR）的蛋白质。抗体通过与体液中的外来大分子（蛋白质或多糖）结合来对其进行标记，而T细胞则通过细胞体上的TCR与外来蛋白质的片段结合。两者都能“记住”之前识别的外来分子，并对以后同样分子特征的入侵快速响应，这个记忆就是我们所说的免疫。

B细胞和T细胞都是对被称为抗原的蛋白质或多糖的特异性分子尺度特征进行响应。由于你自身也产生蛋白质和多糖，因此这个系统要能够识别外来抗原，而不是自身抗原。在分子尺度上，“识别”意味着结合。当抗体识别出抗原，就会与其结合，从而阻止其行动，并引起免疫系统的注意。

蛋白质和多糖是复杂的大分子，在自然界中种类很多。这意味着适应性免疫系统可能遇到的抗原种类极多，远远多于大脑中的连接数量。因此免疫学有一个核心问题是，外来蛋白质和多糖的结构类型多得不计其数，免疫系统是如何产生出能对任何可能的外来抗原进行特异性识别的抗体（和T细胞受体）的？

过去30年的研究揭示了部分答案，就是你的身体能产生大量不同的抗体。在任何时候，你的血液中都包含数以百万的抗体，各有不同的结合特异性。而你的DNA并没有编码这数百万种不同抗体的基因，要理解你的身体是如何产生出能与从未遇到过的抗原进行特异性结合的抗体，我们需要了解抗体的结构和产生抗体的细胞的性质。

免疫系统是由散布在整个身体中的白细胞组成的分散器官。B细胞、T细胞和巨噬细胞（变形虫状细胞）都是白细胞，还包括其他一些细胞类型。每种细胞类型都在身体防护中扮演各自的角色。在尝试理解免疫的分子基础时，要记住一个重要的原则，就是每个B细胞都只能产生一种抗体的许多拷贝（即相同蛋白质设计的许多副本）。每个T细胞也只能产生一种T细胞受体。这意味着有多少不同的B细胞和T细胞就有多少不同的抗体和TCR。我们重点关注B细胞。

所有抗体的结构都包含一个分子面，有可能与某种特异性的抗原结合，抗体和抗原的表面精确匹配，就好像一把钥匙开一把锁。抗体的抗原结合面各不相同，决定了抗体的特异性。系统作为整体要能识别以前从未遇到过的外来抗原，就必须产生出大量不同的抗体，各有不同的抗原结合位。由于每个B细胞只能产生一种抗体设计，因此必须产生大量不同的B细胞，各对应不同的抗体结构。主干策略很简单。如果产生大量不同的B细胞（以及相应的抗体），那么出于随机其中一些将有可能识别出外来入侵者，与其表面的某种抗原结合。由于外来入侵者是蛋白质等生物分子组成的生命物质，它们必须与外界互动，也就不可避免地具有某种独特的表面分子特征，因此就有可能被某种抗体识别。

由于抗体的结构是由氨基酸序列决定，而氨基酸序列又是由DNA的核苷酸序列决定（回想一下第4章讨论的蛋白质的构成），因此不同B细胞的DNA（抗体基因）有不同的核苷酸序列。但这怎么可能呢？每个生物系的新生都会被教导说，我们所有细胞中的DNA都是一样的。答案是这个简单的信条对产生抗体的细胞不成立。皮肤或肝脏细胞（任何非免疫系统细胞）没有抗体基因，只有基因片段。只有B细胞拥有完整的抗体基因。在B细胞成熟过程中，基因片段（随机）组合成新的抗体基因。这是为什么在同一个身体中能产生如此多不同的抗体蛋白质序列的第一层解释。每个B细胞都有独一无二的抗体基因。

抗体由4个蛋白质亚基（4条氨基酸链）组成，两个大亚基称为重链，两个小亚基称为轻链。两条重链和两条轻链分别是一样的。因此，所有抗体都是由两个基因决定，一个负责重链，一个负责轻链。所以每个B细胞都有两个独特的基因负责产生抗体。图7.3展示了抗体的分子结构。一个B细胞可以合成许多相同的重链和轻链，这两种链又会组合成许多相同的抗体。

对许多抗体的物理和化学分析表明它们都有恒定区和可变区。一类抗体的恒定区都是一样的，而可变区则各不相同。与抗原结合的是可变区。可变区既有重链也有轻链。由于特定的B细胞产生的重链和轻链都是一样的，因此一个细胞产生的所有抗体都能与相同的抗原结合。

B细胞在骨髓中成熟的过程中，每个新生B细胞的DNA都会重排，从基因片段合成一个重链基因和一个轻链基因。轻链可变区片段有2种类型，V和J；而重链可变区片段则有3种类型（V、J和D）。人类非B细胞的DNA包含70个功能轻链V片段和9个J片段。哪个V段与哪个J段结合是随机的，只有重链和轻链的DNA功能性重排都完成后，B细胞才能产生抗体。这些DNA重排能产生320种不同的轻链和6000种不同的重链。轻链（320种可能）和重链（6000种可能）的随机匹配，能产生190万种不同的重链和轻链组合。这意味着DNA重排就能直接产生大约200万种不同的抗体基因。这个数量很惊人，但与实际观察到的抗体多样性比起来还只占一小部分。

抗体多样性的部分原因在于B细胞的DNA重排不是很精确。甚至可以说是相当马虎。在V区和J区结合之前，特定的酶会在片段端部随机添加和移除核苷酸。由于DNA核苷酸的序列决定了组成抗体的氨基酸序列，因此V和J结合部的核苷酸序列的随机修改使得产生的抗体种类比DNA精确结合能产生的种类多得多。这种有意的马虎机制付出的代价是产生的抗体基因中许多（超过2/3）都不具有功能。编码了非功能抗体的B细胞有两种命运：要么再进行第二次DNA重排，要么死去。

如果一个B细胞碰巧能识别某个外来抗原，则会带来更多变化。骨髓中的干细胞每天会产生大量不成熟的B细胞。这些不成熟的B细胞会通过DNA重排形成抗体基因。一旦重排完成，新合成的抗体就会出现在细胞表面。这些细胞的命运由抗体结合的东西决定。如果与骨髓中存在的抗原结合（自身抗原），细胞就会死亡或变得无反应。这些细胞被从B细胞群体中移除。这称为克隆删除，因为它们没有后代。没有与自身抗原结合的B细胞产生的抗体则被释放到血液中。

B细胞的生命期很短，只有几天，除非其表面的抗体与外来抗原结合。如果是这样，外来因子的存在就会被同时的T细胞活动确认（后面讨论），然后B细胞被激活。激活导致细胞的一系列变化。它开始分裂，超突变被激活，之前附在细胞表面的抗体被释放到血液和淋巴中。最终产生两种后裔：分泌大量自由抗体的原始细胞和不断在表面表达抗体的长寿命记忆细胞。记忆B细胞为长期持续的体液免疫提供了基础。在被之前遇到过的疾病再次感染时，这些细胞会被迅速激活。

体液免疫的一个困扰多年的问题是感染后产生的抗体会比感染初期产生的抗体更具特异性，与外来抗原的结合更为紧密。现在知道了这是因为超突变和选择。一旦B细胞被激活，就会复制其DNA准备细胞分裂。产生特定的酶让可变区抗体基因DNA的复制变得容易出错。其他DNA则不会受这些酶影响。重链和轻链基因可变区核苷酸序列的错误率估计约为每一千个核苷酸错一个（10-3），而常规DNA复制的错误率约为每1亿个错一个（10-8）。综合重链和轻链可变区的大小，大约每两次细胞分裂，重链和轻链DNA的复制就会发生一次错误。每次错误都会导致抗体的变化。由于变化发生在可变区，抗体也就具有了不同的结合特异性。大部分结合都不怎么样，但一些会与目标抗原结合得更好。被激活的B细胞的命运由其抗体结合的紧密程度决定。

抗体的结合并不是要么有要么无的关系。一些抗体不止与一种抗原结合，任何一种抗原都可以被多种不同抗体识别。一些抗体抗原反应较强，一些则较弱。B细胞只有在抗体与一种外来抗原有至少中等强度的结合时才会被激活。在B细胞克隆扩增时（快速细胞分裂时），B细胞合成抗体变体的超突变类似又不同于能识别外来抗原的原抗体。大部分变体的结合都不如原抗体，这样的B细胞不会再分裂。但一些变体会比原抗体结合得更好，它们也会因此分裂得更快。很快结合得更好的B细胞就会超过结合得不好的细胞。超突变贯穿B细胞的整个扩增过程。因此，经过几天或几周，随机突变就会发现越来越好的抗体，与之相应的B细胞也会比抗体结合较弱的细胞更容易分裂。产生的抗体与外来抗原结合最紧密的B细胞分裂也最快。这些B细胞在血液中会占主导，它们产生的抗体成为血液中最常见的抗体。这个受限的随机修改然后选择的系统会产生并不断改进抗体。

超突变和克隆选择组成了身体里的进化。最适应的B细胞生存，适应性则是由抗体与存在的外来抗原的结合紧密程度决定。利用这种简单的方法，对于几乎任何分子结构，身体都能产生出能紧密结合的抗体，因为对每种新的抗原都能进化出适用的抗体。虽然感染会造成一时的问题，但每种新的感染都会导致进化出新的抗体来识别和摧毁病原体。

第5章列出的进化过程的所有要素（参见“指令从何而来”一节），以及图5.2中展示的复杂引擎的所有特征在免疫系统中都有呈现。可遗传性是基于DNA，细胞群体进化，遗传信息产生随机变异，特定序列的细胞被选择生存并繁殖，其他细胞则消亡。免疫反应的确体现了身体中的进化。对入侵微生物具有高度特异性的新细胞一两周就能进化出来。

B细胞和它们产生的抗体只是免疫系统的一个方面。抗体包裹外来抗原的表面，干扰其功能，并对其进行标记，让在体内巡逻的巨噬细胞将其摧毁。由于抗体结合的效果非常强，如果产生的抗体与身体自身的细胞和蛋白质结合会产生很大损害。作为防范，B细胞的激活（通常）需要T细胞的协同刺激。刺激B细胞所需的双重信号（抗体结合与T细胞刺激）确保不会产生大量自身免疫反应的抗体。

T细胞有多种亚型，包括T辅助细胞和T杀伤细胞；类似于B细胞，T细胞在表面会产生名为T细胞受体（TCR）的特异性蛋白质。TCR也能识别外来抗原。类似于抗体，T细胞受体也具有可变区和恒定区，可变区可以与抗原结合。同样，类似于抗体，非T细胞的DNA没有完整的TCR基因，TCR基因也是由片段组装，方式类似于抗体基因。

T细胞也是通过造血干细胞分裂从骨髓中产生。不成熟的T细胞转移到胸腺进行DNA重排，用V、J和C基因片段产生功能性TCR基因。类似于抗体，在结合过程中，结合区的核苷酸会随机增加和删除，从而使得TCR具有极大的多样性，各具不同的特异性，同样类似于B细胞，成熟T细胞是从不成熟T细胞中选择出来的。

TCR识别的抗原与抗体识别的不同。在产生的数百万抗体中，一些能与适当大小的任何分子结合，而TCR则只与同时与细胞表面的MHC蛋白质结合的多肽（氨基酸短链）结合。体内几乎所有细胞都会分解一小部分其生成的蛋白质，将产生的片段组合成MHC蛋白质。肽MHC复合物被输送到细胞表面。因此体内大部分细胞都会被其产生的蛋白质片段修饰。

T细胞不断检查这种缩氨酸。一旦发现是外来抗原，下一步发生的事情就取决于目标细胞的性质。对于大多数细胞，外来缩氨酸抗原的出现给出了一个信号，表明这个细胞被病毒或细菌感染了。通常，这种细胞会被杀死，摧毁入侵者的藏身之所。B细胞的行为不同。不成熟的B细胞的表面有抗体。当这种表面抗体与外来抗原结合，抗原会被包围分解，产生的片段会出现在细胞表面。如果“呈现的”缩氨酸片段被T细胞识别为外来物，B细胞就会收到第二个信号（与抗原结合是第一个信号），确认其确实遇到了外来物质。通常需要这种双重刺激，B细胞才能被激活进行快速细胞分裂，并成熟为分泌大量抗体的原始细胞。

由于T细胞调控免疫反应，因此T细胞不识别自身抗原非常重要。发育的T细胞在成熟过程中也会经历激烈的选择清除阶段。被选择存活的细胞从胸腺中释放出来，迁移到胰腺和淋巴结中。TCR基因的形成没有超突变阶段，但在结合过程中有广泛的随机变化。总体效果类似于B细胞的克隆选择。

同B细胞一样，对外来抗原具有高度特异性的T细胞的产物会影响大量具有不同TCR的细胞的繁殖，通过强烈的反向选择，结合特征不理想的细胞被清除，能识别不应存在的蛋白质的少量细胞则被刺激快速增殖。B细胞的成熟过程则更进一步，利用了反复的突变和选择过程，针对每种入侵的微生物进化出不断改进的特异性反应，速度比大部分微生物进化出绕过防御的机制的速度更快。B细胞的反应充分利用了复杂引擎，这解释了为什么它能如此精妙地应对各种新的疾病。