2.大塚制药株式会社诉专利复审委员会发明专利申请驳回复审行政纠纷[6]

中华人民共和国北京市高级人民法院行政判决书
（2014）高行终字第382号

上诉人（原审原告）：大塚制药株式会社，住所地日本国东京千代田区神田司町2丁目9番地。

法定代表人：江岛政二，知识产权部部长。

委托代理人：袁志明，中国国际贸易促进委员会专利商标事务所专利代理人。

委托代理人：张敏，中国国际贸易促进委员会专利商标事务所专利代理人。

被上诉人（原审被告）：中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会，住所地中华人民共和国北京市海淀区北四环西路9号银谷大厦。

法定代表人：张茂于，副主任。

委托代理人：王静，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。

委托代理人：房宝盛，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。

上诉人大塚制药株式会社（简称大塚株式会社）因发明专利申请驳回复审行政纠纷一案，不服中华人民共和国北京市第一中级人民法院（简称北京市第一中级人民法院）（2013）一中知行初字第2920号行政判决，向本院提出上诉。本院于2014年1月14日受理后，依法组成合议庭，于2014年2月25日公开开庭审理了本案。上诉人大塚株式会社的委托代理人袁志明、张敏，被上诉人中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）的委托代理人房宝盛到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。

北京市第一中级人民法院经审理查明：

本申请系第200710004037.1号名称为“2，3－二氢－6－硝基咪唑并［2， 1－b］噁唑化合物”的发明专利申请，申请人为大塚株式会社，申请日为2003 年10月10日，优先权日为2002年10月11日，公开日为2008年9月3日。中华人民共和国国家知识产权局于2011年8月25日以本申请不符合《中华人民共和国专利法》（简称《专利法》）第二十六条第四款规定为由驳回了本申请。

驳回决定认为：（1）权利要求1请求保护式1化合物，其中对各取代基定义了多种类型的基团，定义中还使用了宽范围的上位概念，包含了大量不同结构、不同性质的基团，从而导致权利要求1包括了大量与说明书中充分公开的化合物结构相差很大的化合物；本申请要解决的技术问题是提供对结核分枝杆菌和多药耐受性结核分枝杆菌具有优异杀菌作用的化合物。然而，说明书中仅提供了制备实例397中的化合物的药效实验数据，该化合物的取代基仅仅是权利要求1的宽范围内的有限选择，其R1为甲基，n=1，R2为4（4－三氟甲氧基苯基）哌嗪－1－基，上述取代基显然与权利要求1中限定的其他取代基在结构和性质上具有较大差异，而本领域技术人员所熟知的是，化学是一门实验科学，可预测水平较低，尤其是药物化学领域，化合物结构和药用作用具有严格的构效关系，化合物结构上的微小变化可能就会导致其药理活性产生很大差异。因而，在说明书中仅公开了1个化合物的药效试验数据的基础上，本领域技术人员根据说明书尤其实施例充分公开的内容和现有技术，难以预测权利要求1中包含的化合物都能解决本发明的技术问题，并达到相同的技术效果，即权利要求1的概括包含了申请人推测的内容，其效果难以预先确定和评价。因此，权利要求1得不到说明书的支持，不符合《专利法》第二十六条第四款的规定。（2）权利要求2－12中对权利要求1中的取代基作了进一步的限定，但仅仅是对权利要求1中的一个或几个取代基进行了限定，因此其权利要求作为整体仍概括了较宽的保护范围。基于相同理由，权利要求2－12也得不到说明书的支持，不符合《专利法》第二十六条第四款的规定。（3）权利要求13请求保护一系列具体化合物，但说明书中未公开除制备实施例397的化合物外的其他化合物的药效试验数据，由于这部分化合物未充分公开，导致权利要求13到说明书的支持，不符合《专利法》第二十六条第四款的规定。（4）权利要求14 －16分别请求保护包含权利要求1、2或13中化合物的药物组合物，权利要求17 －18请求保护权利要求1中定义的化合物的制备方法。在权利要求1得不到说明书的支持的基础上，权利要求14－18也得不到说明书的支持，不符合《专利法》第二十六条第四款的规定。驳回决定针对的权利要求1、9、13、17、18为：

“1.由下列通式（1）代表的2，3－二氢－6－硝基咪唑并［2，1－b］噁唑化合物或者其药学上可接受的盐：

其中R1代表氢原子或C1－6烷基，n代表整数1，R2代表由下示通式（F）代表的基团：

－NR19 R20（F）

其中R19和R20各自相同或不同地代表任意下列之一：

F12）R19和R20可以彼此与其相邻的氮原子直接或者通过其他杂原子或碳原子键合在一起，构成如下（F12－1）至（F12－2）中任意之一所示的杂环：

（F12－1）由下式（Fc）代表的基团：

其中虚线代表该键可以是双键，R23代表……

（F12－2）由下列通式（Fd）代表的4－取代的－1－哌嗪基：

其中R26代表：

（Fd1）氢原子；

（Fd2）C1－6烷基；

（Fd3）C3－8环烷基；

（Fd4）C3－8环烷基C1－6烷基；

（Fd5）C1－6烷氧基羰基C1－6烷基；

（Fd6）苯基C2－6链烯基；

（Fd7）苯基C1－6烷基，它可以在苯基环上被1至3个基团取代，所述取代基选自由卤原子、氰基、卤素－取代或未取代的C1－6烷基、C3－8环烷基、卤素－取代或未取代的C1－6烷氧基、可以具有C1－6烷基作为取代基的氨基、C1－6烷氧基羰基、苯氧基、苯基C1－6烷基、苯基C2－6链烯基、吡啶基、咪唑基和哌啶基组成的组；

（Fd8）联苯基C1－6烷基，它可以在苯基环上被至少一个基团取代，所述取代基选自由卤原子、卤素－取代或未取代的C1－6烷基、卤素－取代或未取代的C1－6烷氧基和可以具有C1－6烷基作为取代基的氨基组成的组；

（Fd9）萘基C1－6烷基；

（Fd10）苯基，它可以在苯基环上被至少一个基团取代，所述取代基选自下组基团：卤原子；氰基；氨基，它可以具有C1－6烷基作为取代基；卤素－取代或未取代的C1－6烷基；卤素－取代或未取代的C1－6烷氧基；C1－6烷氧基羰基；羧基；苯氧基，它可以在苯基环上被至少一个基团取代，所述取代基选自由卤原子、卤素－取代或未取代的C1－6烷基和卤素－取代或未取代的C1－6烷氧基组成的组；氨基C1－6烷基，它可以在氨基上具有至少一个基团作为取代基，所述取代基选自由苯基和C1－6烷基组成的组，所述苯基可以在苯基环上被至少一个基团取代，所述取代基选自由卤原子、卤素－取代或未取代的C1－6烷基和卤素－取代或未取代的C1－6烷氧基组成的组；和苯基C1－6烷氧基，它可以在苯基环上被至少一个基团取代，所述取代基选自由卤原子、卤素－取代或未取代的C1－6烷基和卤素－取代或未取代的C1－6烷氧基组成的组；

（Fd11）……

9.根据权利要求1的2，3－二氢－6－硝基咪唑并［2，1－b］噁唑化合物或者其药学上可接受的盐，其中R19和R20与其相邻的氮原子一起直接地或者通过其他杂原子或碳原子构成（F12－2）所示的杂环。

13.化合物，其选自：

（S）－2－［4－（5－氯苯并呋喃－2－基亚甲基氨基）哌嗪－1－基甲基］－2－甲基－6－硝基－2，3－二氢咪唑并［2，1－b］噁唑，

（S）－2－［4－（5－三氟甲基苯并呋喃－2－基亚甲基氨基）哌嗪－1－基甲基］－2－甲基－6－硝基－2，3－二氢咪唑并［2，1－b］噁唑，

2－甲基－6－硝基－2－［4－（4－三氟甲基苯氧基）－哌啶－1－基甲基］－2，3－二氢咪唑并［2，1－b］噁唑，

（S）－2－甲基－6－硝基－2－［4－（4－三氟甲基苯氧基）哌啶－1－基甲基］－2，3－二氢咪唑并［2，1－b］噁唑，

2－［4－（4－三氟甲氧基苯基）哌嗪－1－基甲基］－2－甲基－6－硝基－2，3－二氢咪唑并［2，1－b］噁唑，

（S）－2－［4－（4－三氟甲氧基苯基）哌嗪－1－基甲基］－2－甲基－6－硝基－2，3－二氢咪唑并［2，1－b］噁唑，

2－［4－（4－氯苯基）哌嗪－1－基甲基］－2－甲基－6－硝基－2，3－二氢咪唑并［2，1－b］噁唑，

（S）－2－［4－（4－氯苯基）哌嗪－1－基甲基］－2－甲基－6－硝基－2，3－二氢咪唑并［2，1－b］噁唑，

2－甲基－6－硝基－2－［4－（4’－三氟甲基联苯－4－基甲基）哌嗪－1－基甲基］－2，3－二氢咪唑并［2，1－b］噁唑，

（S）－2－甲基－6－硝基－2－［4－（4’－三氟甲基联苯－4－基甲基）哌嗪－1－基甲基］－2，3－二氢咪唑并［2，1－b］噁唑，

2－甲基－6－硝基－2－［4－（4－三氟甲氧基苯氧基）－哌啶－1－基甲基］－2，3－二氢咪唑并［2，1－b］噁唑，

（S）－2－甲基－6－硝基－2－［4－（4－三氟甲氧基苯氧基）－哌啶－1－基甲基］－2，3－二氢咪唑并［2，1－b］噁唑，

2－甲基－6－硝基－2－［4－（4－三氟甲基苯基）－哌嗪－1－基甲基］－2，3－二氢咪唑并［2，1－b］噁唑，

（S）－2－甲基－6－硝基－2－［4－（4－三氟甲基苯基）－哌嗪－1－基甲基］－2，3－二氢咪唑并［2，1－b］噁唑，或

（S）－2－甲基－6－硝基－2－［4－（5－三氟甲氧基－苯并呋喃－2－基亚甲基氨基）哌嗪－1－基甲基］－2，3－二氢咪唑并［2，1－b］噁唑。

17.制备由下列通式（1a）代表的化合物的方法：

其中R1、R2和n与权利要求1所定义的相同，

所述制备方法包括……

18.制备由下列通式（1b）代表的化合物的方法：

其中R1是如权利要求1所定义的，R2a代表由根据权利要求1的通式（F）代表的基团，

所述制备方法包括：……”

本申请说明书第4页记载“本发明的目的是提供对结核分枝杆菌和多药耐受性结核分歧杆菌具有优异杀菌作用的化合物。本发明的另一目的是提供对非典型耐酸菌具有优异的杀菌作用的化合物。”本申请说明书对本申请请求保护的化合物的杀菌原理并未予以说明。

大塚株式会社对上述驳回决定不服，于2011年12月8日向专利复审委员会提出了复审请求，但未修改权利要求书。大塚株式会社认为：①根据实施例397化合物的结构可以概括得出含饱和氮杂环基的化合物具有和实施例397化合物相似的性质；②其在2010年9月26日答复第一次审查意见通知书时，曾提交附件1：本发明部分化合物的药理学实验方法和药理学数据，复印件，共6页。附件1的药理学数据能够支持权利要求1的范围。

2012年1月11日，专利复审委员会受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。专利复审委员会于2012年8月23日向大塚株式会社发出复审通知书，指出：（1）权利要求1化合物的R2定义中包含了数量众多的选择。根据说明书的记载，本发明所要解决的技术问题是提供对结核分歧杆菌、多药耐受性结核分歧杆菌或非典型耐酸菌具有优异的杀菌作用的化合物。本申请背景技术公开的化合物与本申请化合物具有明显的结构差异，本领域技术人员基于现有技术的化合物无法合理预测本申请权利要求1的化合物对结核分枝杆菌、多药耐受性结核分枝杆菌或非典型耐酸菌具有杀灭作用。相比于权利要求1请求保护的众多化合物，本申请说明书中仅记载了一个具体化合物，即实施例397化合物的活性测试，除该效果例之外，说明书中没有提供其他任何化合物对结核分歧杆菌、多药耐受性结核分歧杆菌和非典型耐酸菌具有杀菌作用的活性测试例。说明书仅仅一个实施例397的活性测试使得本领域技术人员无从发现本申请请求保护的这一类化合物的杀菌作用与其结构之间的构效关系，在此情况下，本领域技术人员难以预测权利要求1中包含的所有化合物都具有与实施例397化合物类似的杀菌技术效果。因而，权利要求1中包括的那些效果难以预测的化合物无法得到说明书的支持，不符合《专利法》第二十六条第四款的规定。（2）权利要求2 －12仍然请求保护通式化合物，但是均未将通式结构中的“R2”取代基限定在合理的范围内，权利要求2－12也得不到说明书的支持，不符合《专利法》第二十六条第四款的规定。（3）权利要求13请求保护一系列具体化合物，说明书中仅公开了其中第6个具体化合物，即实施例397的化合物的药效试验数据，未公开除此之外任何其他具体化合物的药效试验数据，权利要求13中包含了与实施例397的化合物结构差别较大的化合物，根据实施例397也无法预测权利要求13中所有化合物都具有与实施例397的化合物相似的活性，这些效果难以预测的化合物并未在说明书中得到充分公开，进而得不到说明书的支持，不符合《专利法》第二十六条第四款的规定。（4）权利要求14－16分别请求保护包含权利要求1、2或13中化合物的药物组合物。在权利要求1、12、13得不到说明书的支持的基础上，因此权利要求14－16也得不到说明书的支持，不符合《专利法》第二十六条第四款的规定。（5）权利要求17－18请求保护式（Ia）或（Ib）定义的化合物的制备方法。在产物没有得到充分公开的情形下，权利要求17或18相应的制备方法也未充分公开，本领域技术人员从说明书充分公开的内容无法得到或概括得出权利要求17或18的所有技术方案。因此，本申请权利要求17－18也得不到说明书的支持，不符合《专利法》第二十六条第四款的规定。

大塚株式会社于2012年12月7日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。大塚株式会社认为：根据本申请记载的现有技术，European Journal of Medicinal Chemistry，1989，第24卷，第631－633页和Antimicrobial Agents and Chemotherapy，1993年2月，第183－186页的内容，本领域技术人员能够理解，具有2，3－二氢－6－硝基咪唑并［2，1－b］噁唑结构的化合物具有抗结核活性，以及其中2位上的R1和R2取代基被修饰的2，3－二氢－6－硝基咪唑并［2，1－b］噁唑的化合物也具有抗结核活性。本申请要求保护的化合物相当于其中2位上的R2取代基被修饰的2，3－二氢－6－硝基咪唑并［2，1－b］噁唑的化合物，所以本领域技术人员根据上述现有技术能够预测它们具有抗结核活性。

2013年3月14日，专利复审委员会经审查作出第51092号复审请求审查决定（简称第51092号决定）。专利复审委员会在该决定中认定：

一、关于审查文本

大塚株式会社在复审阶段未修改申请文件，因此审查文本为大塚株式会社于2011年3月25日提交的权利要求第1－18项，分案申请递交日2007年1月23日提交的说明书第1－784页（即说明书第1－6716段）和说明书摘要。

二、关于《专利法》第二十六条第四款

1.权利要求1

本申请权利要求1请求保护通式（1）代表的2，3－二氢－6－硝基咪唑并［2，1－b］噁唑化合物或者其药学上可接受的盐，

根据权利要求1的定义，R2可以选自F12－1代表的“R23取代的哌啶环、四氢吡啶环”或者F12－2代表的“R26取代的哌嗪基”，并且其中F12－1中的R23可以选自Fc1－Fc16，F12－2中的R26可以选自Fd1－Fd39。可见，权利要求1的化合物中的R2定义中包含了数量众多的选择。

根据说明书的记载，本发明所要解决的技术问题是提供对结核分歧杆菌、多药耐受性结核分歧杆菌或非典型耐酸菌具有优异的杀菌作用的化合物。说明书中引用的背景技术包括WO97/01562；European Journal of Medicinal Chemistry，1989，第24卷，第631－633页；以及Antimicrobial Agents and Chemotherapy，1993年2月，第183－186页。然而，背景技术文献WO97/01562公开的具有杀菌作用的化合物结构如下（参见其权利要求1）：

其中Y、Z选自O、CH2、CO、CR4 R5或NR4，n是1、2或3。

可见，WO97/01562中公开的化合物的主结构为“2，3－二氢－6－硝基咪唑并［2，1－b］吡喃”等，这与本发明化合物的“2，3－二氢－6－硝基咪唑并［2，1－b］噁唑”类结构显然不同。

背景技术文献European Journal of Medicinal Chemistry，1989，第24卷，第631－633页公开了对结核分枝杆菌（H37Rv菌株）具有杀菌作用的化合物，如下：

其中R1代表氢原子或甲基，－（CH2）nR2代表氯甲基、C1－C7烷基、异丙氧基甲基、3－丙烯氧基甲基或未取代的苯氧基甲基，或者R1和－（CH2） nR2彼此键合构成环戊烷或环己烷环（参见第632页表I）

背景技术文献Antimicrobial Agents and Chemotherapy，1993年2月，第183 －186页公开了对结核分枝杆菌具有杀菌作用的化合物CGI－17341（参见第184页图1、第185页表1），结构如下：

可见，上述两篇非专利文献的化合物虽然具有与本申请化合物相同的“2，3－二氢－6－硝基咪唑并［2，1－b］噁唑”结构部分，但其噁唑环2位不涉及与本申请权利要求1定义的－CH2－R2结构相近的取代基团，对应于本申请“R2”位置的取代基甚至没有出现含氮杂环。

因此，上述现有技术公开的化合物与本申请化合物具有明显的结构差异，本领域技术人员基于现有技术的化合物无法合理预测本申请权利要求1的化合物对结核分枝杆菌、多药耐受性结核分枝杆菌或非典型耐酸菌具有杀灭作用。

本申请说明书发明内容部分记载了本申请的通式化合物（包括结构式和取代基的定义）、通式化合物的制备方法流程以及化合物的制备实施例等。说明书中记载了化合物1－1885中部分化合物的制备实施例，同时记载了化合物1 －1885的结构表征参数。然而，对于化合物的用途和/或效果，尽管说明书试验例1中记载了抗微生物的测定方法，但是大塚株式会社仅对实施例397的化合物进行了抗微生物活性测试，该化合物对M.tuberculosis H37Rv的最小抑制浓度为0.024μg/ml。实施例397的化合物结构如下：

实施例397的化合物即为本申请权利要求1中R1是甲基、n是1，R2是F12－2，R26是Fd10，其中Fd10的苯基被一个CF3 O在对位取代的化合物。

对本领域技术人员来说，化学是一门实验科学，可预测水平通常较低，尤其是药物化学领域，化合物的活性一般必须依赖实验结果加以证实才能成立，因此说明书中记载的化合物的用途和/或效果实施例是判断化合物发明能否解决其技术问题并产生预期效果的基础。相比于权利要求1请求保护的众多化合物，本申请说明书中仅记载了一个具体化合物，即实施例397化合物的活性测试，除该效果例之外，说明书中没有提供其他任何化合物对结核分歧杆菌、多药耐受性结核分歧杆菌和非典型耐酸菌具有杀菌作用的活性测试例。因此，本发明权利要求请求保护的范围理应是在实施例397的化合物基础上进行合理概括。

然而，实施例397的化合物中，R2为4－（4－三氟甲氧基苯基）哌嗪－1－基，而权利要求1定义的R2包含了很多与实施例397化合物的4－（4－三氟甲氧基苯基）哌嗪－1－基结构相差较大的基团，例如Fc、R26为Fd1－Fd9、Fd11－Fd39或复杂取代的苯基时的Fd。由于化合物是否能够对结核分枝杆菌、多药耐受性结核分枝杆菌和非典型耐酸菌具有杀菌作用受多种因素的影响，例如：化合物结构、取代基团的空间效应和电子效应、亲水或疏水的性能等等，说明书仅仅一个实施例397的活性测试使得本领域技术人员无从发现本申请请求保护的这一类化合物的杀菌作用与其结构之间的构效关系，在此情况下，本领域技术人员难以预测权利要求1中包含的所有化合物都具有与实施例397化合物类似的杀菌技术效果。由于这些效果难以预测的化合物并未在说明书中得到充分公开，不属于从说明书充分公开的内容能够得到或概括得出的技术方案，因而，本申请权利要求1中包括的那些效果难以预测的化合物无法得到说明书的支持。

针对大塚株式会社在提交复审请求时指出的理由①，专利复审委员会认为，实施例397为一个具体化合物，从这一个具体化合物的结构无法分析此类化合物的构效关系规律，无法得出本发明化合物的结构中利用的是具有饱和含氮杂环基的共性，也就是说根据实施例397化合物的结构无法概括得出含饱和氮杂环基的化合物均具有和实施例397化合物相似的性质，何况权利要求1的范围中R2为F12－1时，还包括了不饱和的含氮杂环的情形；针对大塚株式会社在提交复审请求时指出的理由②，专利复审委员会认为，大塚株式会社在答复第一次审查意见通知书时提交的附件1中的其他化合物的药效试验数据，既不属于原申请文件记载的内容，也无法证明这些实验数据是在本申请的申请日之前完成的，因此不能用于证明权利要求1能够得到说明书的支持。

针对大塚株式会社于2012年12月7日答复复审通知书时提出的理由，专利复审委员会认为：如前所述，背景技术文献European Journal of Medicinal Chemistry，1989，第24卷，第631－633页和Antimicrobial Agents and Chemotherapy，1993年2月，第183－186页，尽管公开了对结核分枝杆菌具有杀菌作用的化合物，然而上述两篇非专利文献的化合物或与本申请化合物主结构不同，或在重要的噁唑环2位涉及的取代基类型和种类非常有限，并不能证明只要化合物的结构中具有“2，3－二氢－6－硝基咪唑并［2，1－b］噁唑”结构部分就能够具有抗结核活性，也不能说明2位取代基对化合物的抗结核活性没有实质影响，不能证明被任意基团修饰的“2，3－二氢－6－硝基咪唑并［2，1－b］噁唑”均具有抗结核活性。除此之外，由于上述文献的化合物并不涉及与本申请权利要求1定义的－CH2－R2结构相近的取代基团，对应于本申请“R2”位置的取代基甚至没有出现含氮杂环，因此上述现有技术公开的化合物与本申请化合物具有明显的结构差异，本领域技术人员基于上述现有技术的化合物无法合理预测本申请权利要求1的化合物对结核分枝杆菌、多药耐受性结核分枝杆菌或非典型耐酸菌具有杀灭作用。

综上，本申请权利要求1得不到说明书的支持，不符合《专利法》第二十六条第四款的规定。

2.权利要求2－12

本申请权利要求2－12仍然请求保护通式化合物，但是均未将通式结构中的“R2”取代基限定在合理的范围内，因而根据前述同样的道理，本申请权利要求2 －12也得不到说明书的支持，不符合《专利法》第二十六条第四款的规定。

3.权利要求13

本申请权利要求13请求保护一系列具体化合物，如前所述，说明书中仅公开了其中第6个具体化合物，即实施例397的化合物的药效试验数据，未公开除此之外任何其他具体化合物的药效试验数据，由于说明书仅仅一个实施例397的活性测试使得本领域技术人员无从发现此类化合物的杀菌作用与其结构之间的关系和规律，而权利要求13中包含了与实施例397的化合物结构差别较大的化合物，因此根据实施例397也无法预测权利要求13中所有化合物都具有与实施例397的化合物相似的活性，这些效果难以预测的化合物并未在说明书中得到充分公开，进而得不到说明书的支持，本申请权利要求13不符合《专利法》第二十六条第四款的规定。

4.权利要求14－16

本申请权利要求14－16分别请求保护包含权利要求1、2或13中化合物的药物组合物。在权利要求1、12、13得不到说明书的支持的基础上，即本领域技术人员无法从本申请说明书充分公开的内容得到或概括得出权利要求1、2或13的化合物，因此也无法进一步得到或概括得出包含上述化合物作为活性组分的药物组合物，因此本申请权利要求14－16也得不到说明书的支持，不符合《专利法》第二十六条第四款的规定。

5.权利要求17－18

本申请权利要求17－18请求保护式（Ia）或（Ib）定义的化合物的制备方法。作为方法，其产物是其不可或缺的一个技术特征。对产物的充分公开是方法充分公开的必要前提。权利要求17或18的制备方法获得的产物为式（Ia）或式（1b）化合物，其中R2定义涉及一个较大的范围，如前所述的理由，即使结合现有技术，本领域技术人员也完全有理由怀疑权利要求17或18的制备方法获得的式（Ia）或（Ib）化合物不具备本发明所预期的活性和用途，即式（Ia）或（Ib）中部分化合物在说明书中未得到充分公开，在产物没有得到充分公开的情形下，权利要求17或18相应的制备方法也未充分公开，本领域技术人员从说明书充分公开的内容无法得到或概括得出权利要求17或18的所有技术方案。因此，本申请权利要求17－18也得不到说明书的支持，不符合《专利法》第二十六条第四款的规定。

基于上述事实和理由，专利复审委员会决定，维持中华人民共和国国家知识产权局于2011年8月25日针对本申请作出的驳回决定。

大塚株式会社不服专利复审委员会作出的审查决定并提起行政诉讼。大塚株式会社在一审诉讼中补充提交了如下证据，以证明本领域技术人员可以预料本申请所要求保护的化合物的抗菌效果：1.大塚株式会社在答复第一次审查意见通知书时提交的附件1及其中文译文；2.Cecchetti，V.等人《［1，3］苯并噻嗪［3，2］－喹啉－和［3，1］苯并噻嗪［1，2－a］喹啉－6－羧酸衍生物的合成和抗菌评价》及其中文译文；3.Cooper，C.S.等人《构象受限的喹诺酮抗菌剂的合成和体外抗菌活性》及其中文译文；4.Cecchetti，V.等人《对6－氨基喹诺酮类的研究：6－氨基－8－乙基－和6－氨基－8－甲氧基喹诺酮类的合成和抗菌评价》及其中文译文；5.Kappe，C.O.《文献综述：Biginelli型生物学活性的二氢嘧啶酮类》及其中文译文；6.Dutta，A.K.等人《通过改变N－苄基部分的取代基进行的1－［2－（二苯基甲氧基）乙基］－4－（3－苯基丙基）哌嗪（GBR 12935）化合物的哌啶类似物的结构－活性扩展研究和选定分子的行为药理学》及其中文译文。上述证据中，证据2涉及的是主结构为［1，3］苯并噻嗪［3，2］－喹啉或［3，1］苯并噻嗪［1，2－a］喹啉的化合物，证据3－4涉及的是主结构为喹诺酮的化合物，证据5涉及的是主结构为二氢嘧啶酮的化合物，证据6涉及的是哌啶类似物，即上述化合物的主结构均不同于本申请的咪唑并［2，1－b］噁唑。且证据2－4中虽然测定了化合物对于部分革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抗菌活性，但其涉及的菌种均不同于本申请；而证据5－6中所述化合物的活性并不涉及抑菌活性。此外，在一审诉讼中，各方当事人陈述了以下意见：1.关于《审查指南》适用版本的问题，大塚株式会社认为，《施行修订后审查指南的过渡办法》是违反《立法法》的规定的；而专利复审委员会则认为，其是严格按照《施行修订后审查指南的过渡办法》并适用2006年版《审查指南》进行审查的。2.双方均认可本申请说明书只给出了实施例397化合物的效果的实验数据。3.双方均认可本申请说明书给出了化合物的制备方法，也给出了验证有关化合物的活性的方法。

北京市第一中级人民法院认为，本案应审理专利复审委员会作出第51092号决定是否符合2001年《专利法》的规定。专利复审委员会适用2006版《审查指南》作出第51092号决定并无不当。本申请权利要求1－8、11－12、14－16不符合《专利法》第二十六条第四款的规定。本申请权利要求9所限定的其他化合物与实施例397化合物相比，在空间结构、电子效应、亲水疏水性能等方面仍然可能存在较大的差异，故权利要求9所概括的范围仍然过宽，无法得到说明书的支持。权利要求13请求保护的化合物为数众多，实施例397化合物仅为其中的第六个化合物，权利要求13中所包含的其他部分化合物与实施例397化合物的结构差别较大，因此本领域技术人员根据实施例397化合物也不足以合理预测该权利要求所请求保护的其他化合物都具有与实施例397化合物类似的活性。权利要求17、18所请求保护的方法所制得的产物为式（Ia）或式（Ib）化合物，在本领域技术人员无法合理预测上述化合物的活性和用途的情况下，大塚株式会社不能证明权利要求17、18所请求保护的方法具有何种积极的效果，其不能满足充分公开的要求，本领域技术人员从说明书充分公开的内容也无法得到或者概括得出权利要求17、18的技术方案。在本领域技术人员无法预测权利要求17、18所要求保护的方法制备的多项化合物效果的情况下，该权利要求所要求保护的技术方案尚不能构成完整的技术方案。因此，本申请的全部权利要求均不符合《专利法》第二十六条第四款的规定。专利复审委员会作出的第51092号决定认定事实清楚、适用法律法规正确、审理程序合法，审查结论正确。北京市第一中级人民法院依照《中华人民共和国行政诉讼法》第五十四条第（一）项[7]之规定，判决：维持中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会于二○一三年三月十四日作出的第51092号复审请求审查决定。

大塚株式会社不服原审判决并向本院提起上诉，请求撤销原审判决和第51092号决定。诺基亚公司的主要上诉理由为：本案应适用2001年版《审查指南》，本申请全部权利要求均符合《专利法》第二十六条第四款的规定。

专利复审委员会服从原审判决。

本院经审理查明，原审判决查明事实清楚，证据采信得当，且有本申请权利要求书及说明书、第51092号决定书及当事人陈述、笔录等证据在案佐证，证据充分，本院对原审法院查明的事实予以确认。

本院认为：

根据《中华人民共和国立法法》第八十四条[8]并参照国家知识产权局制定的《施行修改后的专利法的过渡办法》的规定，本案应适用2001年《专利法》进行审理。大塚株式会社主张本案应当适用2001版《审查指南》的相关规定，故专利复审委员会适用2006版《审查指南》属于适用法律错误。但是，尽管本申请的申请日是2003年10月10日，当时实施的是2001版《审查指南》，2006版《审查指南》尚未实施，但《施行修订后审查指南的过渡办法》中明确指出，修订后的《审查指南》自2006年7月1日起施行，2001年10月18日公布施行的《审查指南》同时废止；2006年7月1日之前提出的专利申请和根据该申请授予的专利权，除了该过渡办法中规定的三种特定情形外，自2006年7 月1日起适用修订后的《审查指南》的规定。本申请不属于《施行修订后审查指南的过渡办法》中所规定的应当适用2001版《审查指南》的情形。更为重要的是，在涉及《专利法》第二十六条第四款相关规定时，是2001版《审查指南》第二部分第二章3.2.1“以说明书为依据”部分规定的“说明书中公开的内容”，同2006版《审查指南》第二部分第二章3.2.1“以说明书为依据”部分规定的“说明书中充分公开的内容”并无实质性差异，大塚株式会社也未能证明适用《施行修订后审查指南的过渡办法》及2006版《审查指南》对其产生了何种不利影响。因此，专利复审委员会审查大塚株式会社提出的复审请求时适用2006版《审查指南》作出第51092号决定并无不当，大塚株式会社有关专利复审委员会应当适用2001版《审查指南》的上诉理由缺乏依据，本院不予支持。

《专利法》第二十六条第四款规定：“权利要求书应当以说明书为依据，说明要求专利保护的范围。”权利要求书应当以说明书为依据，是指权利要求应当得到说明书的支持；权利要求所要求保护的技术方案应当是本技术领域技术人员能够从说明书公开或者充分公开的内容中得到或者概括得出的技术方案，并且不得超出说明书公开的范围；如果权利要求的概括包含申请人推测的内容，且其效果又难于预先确定和评价，则应当认为这种概括超出了说明书公开的范围。权利要求得到说明书的支持，不仅仅是在形式上得到说明书的支持，更为重要的是还必须在实质上得到说明书的支持，如果申请人已经完成了所有发明化合物的活性验证实验，那么应当尽可能地在说明书中予以公开，仅仅定性地说明有关化合物的活性并不足以使申请文本满足充分公开或者概括适当的要求。

本案中，根据本申请权利要求1对R2取代基的定义，权利要求1包含了数量庞大的化合物，且这些化合物在R2取代基上的结构差异较大，而实施例397 为R2为4－（4－三氟甲氧基苯基）哌嗪－1－基的化合物，其与权利要求1所要求保护的其他部分化合物在空间结构上差异明显，在电子排位、亲水或者疏水性能等方面也可能存在显著差异。对本领域技术人员来说，在并不了解本申请杀菌机理以及结构与效果之间的相关关系的情况下，难以仅就实施例397化合物的活性效果合理预测其他部分化合物亦在灭杀有关细菌方面具有与实施例397化合物类似的技术效果。既然本申请说明书中给出了化合物活性的测定方法，则专利申请人有义务对其所声称的已经验证的技术效果在说明书中予以公开，而不应当将逐一验证和筛选数量众多的化合物的活性效果的义务交给本领域技术人员或者社会公众。专利申请人在申请日时于原申请文件中充分公开有关的实验数据是其获得专利权的法定义务，并可避免部分专利申请人在申请日时宽泛地划定申请日时尚未完成的发明创造以抢占较早申请日的情况，故专利复审委员会未接受大塚株式会社于申请日后补充提交的有关化合物的活性实验数据并无不当。大塚株式会社所提交的现有证据中记载的化合物，或在“2，3－二氢－6－硝基咪唑并［2，1－b］噁唑”主结构部分与实施例397化合物不同，或在2位R2取代基上与实施例397化合物存在明显的差异，其中许多化合物也不具有本申请说明书中记载的对特定菌类的抗抑活性，这些现有证据既不能证明本领域技术人员能够合理预测含有“2，3－二氢－6－硝基咪唑并［2，1－b］噁唑”结构部分的化合物都具有本申请说明书所声称的杀菌活性，也不能证明本领域技术人员可以合理预测本申请权利要求1要求保护的其他部分化合物具有说明书所声称的对于特定菌类的抗抑活性。因此，大塚株式会社有关本申请权利要求1符合《专利法》第二十六条第四款规定的上诉理由不能成立，本院不予支持。鉴于大塚株式会社主张其对本申请权利要求2－8、11－12、14－16是否符合《专利法》第二十六条第四款规定的意见与权利要求1一致，故大塚株式会社关于上述权利要求符合《专利法》第二十六条第四款规定的上诉理由也不能成立，本院亦不予支持。

本申请权利要求9限定了R2为F12－2，即4－取代的－1－哌嗪基，该取代基R26所代表的结构由Fd1至Fd39，包含了为数众多的化合物，而实施例397化合物仅为R26为Fd10、其中Fd10的苯基被一个CF3 O在对位取代的化合物。由此可见，权利要求9所限定的其他化合物与实施例397化合物相比，在空间结构、电子效应、亲水疏水性能等方面仍然可能存在较大的差异，故本申请权利要求9所概括的范围仍然过宽，无法得到说明书的支持。本申请权利要求13请求保护的化合物为数众多，实施例397化合物仅为其中的第六个化合物，权利要求13中所包含的其他部分化合物与实施例397化合物的结构差别较大，本领域技术人员根据实施例397化合物不足以合理预测该权利要求所请求保护的其他化合物都具有与实施例397化合物类似的活性。因此，大塚株式会社有关本申请权利要求9、13符合《专利法》第二十六条第四款规定的上诉理由不能成立，本院不予支持。

本申请权利要求17、18所请求保护的方法所制得的产物为式（Ia）或式（Ib）化合物，本申请说明书并未明确记载上述化合物的活性和用途，也没有证据证明本领域技术人员能够合理预测上述化合物的活性和用途，大塚株式会社又未提供有效证据证明本申请权利要求17、18所请求保护的方法具有何种积极的效果，在此基础上专利复审委员会认定本申请权利要求17、18不能满足充分公开的要求，本领域技术人员从本申请说明书中公开的内容无法得到或者概括得出权利要求17、18的技术方案并无不当。而且，本申请说明书已经明确指出本发明的发明目的是提供具有特定杀菌效果的化合物，故在本领域技术人员无法预测权利要求17、18所要求保护的方法制备的多项化合物的效果的情况下，其所要求保护的技术方案尚不能构成完整的技术方案。因此，大塚株式会社有关本申请权利要求17、18符合《专利法》第二十六条第四款规定的上诉理由也不能成立，本院亦不予支持。此外，能够获得专利权保护的发明或者实用新型，应当是具有积极效果的技术方案。在审查专利申请是否符合《专利法》第二十六条第四款规定时，适当考虑该专利申请是否具有有益的技术效果并无不当。因此，大塚株式会社有关原审法院在审查本申请是否符合《专利法》第二十六条第四款规定时考虑本申请是否具有有益的技术效果属于适用法律错误的上诉理由依据不足，本院不予支持。

综上，大塚株式会社的上诉主张因依据不足不能成立，其上诉请求本院不予支持。原审判决认定事实清楚，适用法律正确，审理程序合法，判决结果恰当，依法应予维持。依据《中华人民共和国行政诉讼法》第六十一条第（一）项[9]之规定，判决如下：

驳回上诉，维持原判。

一、二审案件受理费各人民币一百元，均由大塚制药株式会社负担（均已交纳）。

本判决为终审判决。

审判长　刘晓军

代理审判员　袁相军

代理审判员　马军

二○一四年五月六日

本件与原本核对无异

书记员　张见秋