第五章　血浆成分及其生化与生理功能

血浆是血液的重要组成部分，主要由水、无机盐、糖类、核酸、蛋白质、机体代谢产物以及其他可溶性物质（氧气、二氧化碳、一氧化氮）构成。血浆的主要功能是运输功能，可以将氧气和营养物质送到组织细胞，同时带走组织细胞的代谢废物。血浆蛋白是血浆成分中除水之外含量最多的物质，多达1000种以上，目前有所了解的约有500种，蛋白质是人体生命活动中最重要的物质，而血浆总蛋白含量已成为衡量机体营养状态的指标。血浆蛋白主要可分为清蛋白和球蛋白；采用不同的电泳可获得不同的血浆蛋白图谱，如聚丙烯酰胺凝胶电泳可分出30多种血浆蛋白成分，其中清蛋白含量最高。按功能分，血浆蛋白中有参与止血的凝血和抗凝系统蛋白、参与纤溶系统的蛋白以及与免疫相关的免疫球蛋白和补体等。本章将对血浆的组成以及主要血浆蛋白的生化与生理功能进行介绍。

血浆是指细胞的细胞外液，是内环境中最活跃的部分，也是机体内外环境物质交换的场所。

血液是由血浆和血细胞组成，血浆约占全血容积的55%～60%，血细胞约占全血容积的40%～45%。将血液采入盛装抗凝成分的容器中，通过离心、沉淀等方法将其分为沉淀及上清，上清淡黄色液体即为血浆^[1]。

血浆主要由大量的水分、蛋白质、多肽及无机盐等多种化合物组成。每种成分根据其特性发挥不同的功能。具体包括以下几种^[2]。

血浆主要成分为水，约占血浆容积的90%左右，血浆中的营养物质、代谢产物均是溶解于水中而被运输，水还能运输热量，参与体温调节。

血浆中的无机盐约占血浆总量的0.9%，主要以离子状态存在。正离子以Na⁺为主（浓度大约140mmol/L），还有K⁺、Ca²⁺、Mg²⁺、Cu²⁺、Fe²⁺等；负离子主要是Cl^-，还有、、等。它们在维持血浆晶体渗透压、保持酸碱平衡和神经肌肉兴奋性等方面具有重要作用。

血浆中含有许多低分子量物质：糖类[例如，葡萄糖、果糖，正常人血浆中的葡萄糖浓度约为（3.9～5.8）mmol/L]，氨基酸，核酸（例如三磷酸腺苷和环磷酸腺苷），维生素，激素，脂肪酸，脂质和甘油三酸酯，胆汁酸，尿素等。

血浆中含有许多高分子量物质：肽，蛋白质，低聚糖，多聚糖，核苷酸（如DNA和RNA）等。

血浆蛋白是血浆中多种蛋白质的总称，在血浆中约占7%，总量约为65～85g/L，主要包括白蛋白、球蛋白和纤维蛋白原等。目前已知的血浆蛋白成分有两百多种（包括血浆中脂蛋白和糖蛋白），已分离纯化的有百余种，研究较多的有七十余种。

血液中含有许多可溶性气体，包括氧气、二氧化碳以及一氧化氮等。

血浆作为媒介不仅用于上述成分的运输，同时也可运输血液代谢产物，如尿素、肌酐、尿酸等。

血浆比重为1.025～1.030，主要取决于血浆蛋白含量。

以水黏度为1作为标准，血浆黏度为1.6～2.4，主要取决于血浆蛋白含量。

血浆pH值为7.35～7.45，其相对恒定有赖于血液内的缓冲物质及肺和肾的正常功能。pH值增高或降低都会影响酶活性。当pH<7.35时，形成酸中毒；pH>7.45时，为碱中毒。血浆内的主要缓冲对有：①碳酸氢盐缓冲：NaHCO₃/H₂CO_3；②蛋白质缓冲对“蛋白质/蛋白质钠盐；③磷酸氢盐缓冲对：Na₂HPO₄/NaH₂PO₄。

此外，肺和肾能排出体内过多的酸或碱，从而使血浆pH值的波动范围很小^[3]。

渗透压是指溶液所具有的吸引水分子透过半透膜的能力，一般可分为晶体渗透压和胶体渗透压。渗透压的大小与溶质颗粒数目的多少成正相关，而与溶质的种类和颗粒的大小无关^[4]。

血浆晶体渗透压（crystal osmotic pressure）是由血浆中晶体物质如无机离子、尿素、GS等所形成的渗透压，约为300mOsm/kgH₂O。其生理作用主要是维持细胞内外水的平衡和细胞正常体积、形态和功能。

血浆胶体渗透压（colloid osmotic pressure）是血浆蛋白等高分子量物质所形成的渗透压，约为1.3mOsm/kgH₂O，其中白蛋白因为分子量小、数量多，从而成为胶体渗透压的主要来源。胶体渗透压的主要生理作用是维持血管内外水的平衡和血浆容量（图5-1）。

由于人体组织液中蛋白质很少，所以血浆的胶体渗透压高于组织液。而在血浆蛋白中，白蛋白的分子量远小于球蛋白，故血浆胶体渗透压主要来自白蛋白。若白蛋白明显减少，即使球蛋白增加而保持血浆蛋白总含量基本不变，血浆胶体渗透压也将明显降低。

与血浆渗透压相比，若溶液渗透压与血浆渗透压相近或相等，为等渗溶液，如5%葡萄糖溶液、0.9%NaCl溶液；溶液渗透压高于血浆渗透压，为高渗溶液，如10%葡萄糖溶液；溶液渗透压低于血浆渗透压，则为低渗溶液，如0.45%NaCl溶液。

盐析法是根据血浆蛋白质在不同浓度的盐溶液中溶解度的差异而加以分离的方法。按盐析法进行分类，血浆蛋白可分为清蛋白、球蛋白和纤维蛋白原三类。其中，清蛋白与球蛋白的比值（A/G）为（1.5～2.5）∶1。

清蛋白（albumin）是血浆中含量最多的蛋白质，由肝实质细胞合成，合成速率主要由血浆胶体渗透压和蛋白摄入量调节。清蛋白主要生理功能为保持血浆胶体渗透压；是血浆中重要的营养蛋白和主要的载体蛋白，具有缓冲人体血液酸碱的能力。

球蛋白（globulin）是一种存在于人体中的血清蛋白，球蛋白是一种常见的蛋白，基本存在于所有的动植物体中。球蛋白具有免疫作用，因此，也有人称球蛋白为免疫球蛋白。

纤维蛋白原（fibrinogen）是一种由肝脏合成的具有凝血功能的蛋白质。

电泳法是利用各类蛋白质分子大小不同，表面电荷不同，在电场中移动速度不同而加以分离的方法。

以醋酸纤维薄膜为支撑物进行电泳，可将血浆蛋白质分为清蛋白（57%～68%）、α₁-球蛋白（1.0%～5.7%）、α2-球蛋白（4.9%～11.2%）、β-球蛋白（7%～13%）和γ-球蛋白（临床最常用，9.8%～18.2%）等5个组分。

主要包括α1-抗胰蛋白酶、α1-酸性糖蛋白、高密度脂蛋白、甲胎蛋白。

主要包括结合珠蛋白、α2-巨球蛋白及铜蓝蛋白。

主要包括β1-球蛋白（转铁蛋白、补体C4、补体C3、低密度脂蛋白）和β2-球蛋白（β2-微球蛋白、纤维蛋白原）。

主要包括C反应蛋白、IgG、IgM、IgA、IgE、IgD等。

血浆蛋白质多种多样，各种血浆蛋白有其独特的功能，除按分离方法分类外，亦可采用功能分类法。可分为以下8类：①凝血系统蛋白质：包括12种凝血因子（除Ca²⁺外）；②纤溶系统蛋白质：包括纤溶酶原、纤溶酶、激活剂及抑制剂等；③补体系统蛋白质；④免疫球蛋白；⑤脂蛋白；⑥血浆蛋白酶抑制剂：包括酶原激活抑制剂、血液凝固抑制剂、纤溶酶抑制剂、激肽释放抑制剂、内源性蛋白酶及其他蛋白酶抑制剂；⑦作为与各种配体（ligands）结合的载体，主要起运输功能；⑧未知功能的血浆蛋白质。

清蛋白（又称白蛋白，albumin，Alb）在血浆中含量最高，约占血浆总蛋白的40%～60%，每100ml血浆中含量3500～5500mg^[1]。

清蛋白相对分子质量约为66kDa，由584个氨基酸残基构成，富含门冬氨酸和谷氨酸，色氨酸含量很少。清蛋白强有力的内部结构，使它比血浆内绝大多数其他蛋白质稳定。亲水氨基酸在分子内部决定了清蛋白的高度可溶性，可产生的渗透压大而黏度低，是有效的血容量扩张剂。20℃时白蛋白单体的沉降系数为4.6×10³Svedberg单位，它的负电性强，在离子强度0.15时，等电点为4.7；电泳中向阳极泳动快，在pH 8.6，离子强度0.15条件下，电泳迁移率为5.9Tiselius单位^[1，5]。

清蛋白在肝脏中产生，主要在肝实质细胞中合成，占肝脏合成分泌蛋白质总量的50%。人的清蛋白基因位于4号染色体上，其初级翻译产物为前清蛋白原（preproalbumin），在分泌过程中切除信号肽生成清蛋白原（proalbumin），继而在高尔基复合体由组织蛋白酶B切除N末端的6肽片段（精-甘-缬-苯丙-精-精），成为成熟的清蛋白。据报道每个肝脏细胞每秒钟能合成约7000个白蛋白分子，但需要约20分钟才能穿过内质网逸出。以此计算，每千克体重每天合成白蛋白3g（静止状态）至9g（活动状态），但在正常生理状态下，只有1/3～1/2的肝脏细胞合成白蛋白，在失血的状态下可以提高2～3倍。因此，在肝脏功能正常、营养充足的情况下，白蛋白损失补充很快，一般损失400ml血浆，1～2天即可恢复^[1]。清蛋白合成后通过两条途径进入循环：一条直接通过细胞壁进入肝窦；另一条进入细胞间隙和窦壁，通过肝淋巴循环系统进入胸导管，最后进入血液循环。在血浆中约40%的清蛋白分布在血管内，60%在血管外；每小时约5%由血液循环进入组织液，再经淋巴系统，主要通过胸导管重新返回血液循环，即全部血管内清蛋白每天与血管外交换1次^[5]。

清蛋白在血浆中的半衰期约为15～20天，其合成率除受到食物中蛋白质含量的影响，也受到其在血浆中水平的调节，在肝细胞中几乎没有储存，在所有细胞外液中都含有微量的白蛋白。

人血清蛋白是一种一级结构简单的单链蛋白，无碳水化合物侧链，仅含少量脂肪酸。清蛋白分子呈椭圆形，构形较对称，长径与横径轴比约4∶1（分子大小3.8nm×15nm），是由单条肽链盘曲形成的球状分子，由610个氨基酸组成（Behrens报道由584个氨基酸组成）。白蛋白的结构中包含3个功能区和9个亚功能区，且链内半胱氨酸残基间有17个二硫键交叉连接，维持天然的四级结构，稳定性好^[1]。

胶体渗透压与溶液内的大分子数目成正比，清蛋白约占血浆总蛋白的58%，清蛋白相对分子质量较高，与盐类和水分相比，透过膜内速度较慢，使清蛋白的胶体渗透压与毛细血管的静压力相平衡，以此来维持正常的血浆容量。清蛋白的胶体渗透压占血浆总胶体渗透压的80%，主要调节血管与组织之间水分的动态平衡。20%～25%的白蛋白溶液是高渗溶液，能调节由于胶体渗透压紊乱而引起的机体障碍，如水肿、腹水等^[6]。

清蛋白是一个单链，三级结构富有弹性，易于与许多物质可逆性结合，是血浆蛋白中重要的载体蛋白。清蛋白携带19个高纯负电荷，对于无机或有机化合物均有很强的亲和力，能转运各种离子、脂肪酸和激素、胆红素等^[5]。许多药物在体内是与清蛋白结合在一起进行转运，利用这一特点，能使我们更好地控制和了解药物在体内的分布、分解、代谢以及活性物质的积累和逐渐释放。在各种血浆蛋白中，清蛋白作为“最适合”的药物携带者，起着极其重要的作用^[6]。

清蛋白可以与毒性物质结合，从而将其运送至解毒器官并排出体外。如清蛋白可与汞离子结合治疗汞中毒等。

组织蛋白和血浆蛋白可以相互转化，清蛋白在体内分解可产生各种氨基酸，参与氨基酸代谢，合成组织蛋白。还可氧化分解供给能量或转变为其他含氮物质，在氮代谢出现障碍时，清蛋白可作为氮源为组织提供营养。此外，清蛋白还可促进肝细胞的修复和再生等^[6]。

清蛋白能增加血液的有效循环量，对创伤、手术、烧伤或血浆蛋白迅速流失所引起的休克具有明显的疗效^[1]。

1890年，德国生理学家Emil von Behring和其同事日本学者Shibasaburo Kitasato在接受灭活的白喉杆菌或破伤风杆菌免疫的动物血液中发现了可以中和这些毒素的物质。利用含这种物质的动物血清可以治疗未经免疫过但患有这些疾病的动物。Behring也因开创了血清疗法而在1901年获得首届诺贝尔生理学或医学奖。现在我们已经知道，这种具有抗毒素作用的物质属于免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig），又被称为抗体。1939年，瑞典生化学家Arne Tiselius和Elvin A.Kabat采用电泳技术分离被卵白蛋白免疫过的兔子血清，证实了抗体主要存在于γ球蛋白组分中。随后的研究表明还有部分抗体属于α和β球蛋白。1964年，世界卫生组织召开会议，将具有抗体活性的球蛋白或者化学结构上与抗体相似的球蛋白统一命名为免疫球蛋白^[7]。免疫球蛋白具有分泌型和跨膜型两种形式，存在血浆中的为分泌型，所以下面主要介绍分泌型免疫球蛋白的结构和生理功能。

抗体属于免疫球蛋白超家族（immunoglobulin superfamily，IgSF）。它们的单体形式很相似，是由两条相同的轻链（light chain，L chain）和两条相同的重链（heavy chain，H chain）组成的一个四肽链结构。轻链有κ链和λ链两种，分子量约为25kDa。在人群中，κ链和λ链的比例为2∶1。根据重链的结构Ig可分为α、γ、δ、ε和μ五种，分子量范围约在53～75kDa。相对应的免疫球蛋白分别为IgA（α）、IgG（γ）、IgD（δ）、IgE（ε）和IgM（μ）。轻链和重链间以二硫键以及非共价键如：盐桥、氢键和疏水键形成异二聚体（H-L）。两个H-L异二聚体再通过重链间的非共价键和二硫键形成“Y”字形的四肽链结构^[8]（图5-2）。

轻链和重链都含有两个或多个免疫球蛋白结构域，每个结构域由约110～130个氨基酸组成。这些结构域含有两个大致平行、由二硫键连接的β片层结构。氨基端（N端）的结构域氨基酸序列可随抗体特异性而变化，所以被称为可变区（variable region，V区）。轻链的可变区简写为V_L，而重链的可变区为V_H。事实上，同类型的免疫球蛋白绝大部分差异都体现在V_L和V_H上，这二者含有免疫球蛋白的互补决定区（complementarity-determining regions，CDRs），这也是抗体与抗原特异结合的结构基础。可变区以外结构域的氨基酸序列较为稳定，因此被称为恒定区（constant region，C区）。κ和λ两类轻链都只含有一个恒定区，简写为C_L，而α、γ和δ三种重链含有三个恒定区，自V_H向羧基端（C端）依次为C_H1，C_H2和C_H3，ε和μ链含有四个恒定区，与另外三种重链相比多出一个C_H4。

在α、γ和δ链的C_H1和C_H2结构域之间存在一个富含脯氨酸的结构域，该结构域具有柔性，被称为铰链区（hinge region）。IgA、IgG和IgD借助铰链区可以使它们的两臂伸展和回缩，进而调整两臂的角度促进其更易与抗原结合，但也使得该区域容易被蛋白酶水解。木瓜蛋白酶可水解铰链区二硫键的氨基侧，得到三个分子量基本相当的片段，其中两个片段结构相同，具有抗原结合活性，被称为Fab片段（fragment antigen binding）。Fab片段由轻链和重链的V_H和C_H1组成。另一个片段不具有抗原结合活性，但是在冷藏后容易形成晶体，被称为Fc段（fragment crystallizable）（图5-2）。胃蛋白酶水解铰链区的羧基侧后，免疫球蛋白的两个Fab片段仍然通过二硫键相连，故称F（ab′）₂片段，而Fc片段则被酶切成多个小片段。英国学者Rodney R.Porter即因采用木瓜蛋白酶水解兔IgG研究抗体的结构因而获得了1972年诺贝尔生理学或医学奖。ε和μ链没有铰链区，但是它们的C_H2结构域具有铰链样特征。

五种免疫球蛋白中，IgG、IgE和IgD只存在单体形式，而IgM和IgA可以形成多聚体^[9]。在血浆中，IgM主要以五聚体的形式存在，也存在少量六聚体。IgM和IgA多聚体都是由相同的单体组成的。在ε和α链恒定区的羧基端存在额外的18个氨基酸片段，该片段含有一个半胱氨酸，可在单体间形成二硫键。此外，生成IgM或者IgA的B细胞，还会分泌一个约15kDa的J链（J chain），其中J链的半胱氨酸残基除可形成链内二硫键，还可以与IgM或者IgA尾部的半胱氨酸以二硫键相连，进而形成多聚体。IgM CH3结构域的半胱氨酸残基之间也可以形成二硫键，有利于多聚体的形成。带有J链的IgA二聚体在合成后与黏膜上皮细胞表面的poly-Ig受体（pIgR）结合，随后，pIgR-IgA复合物被上皮细胞内吞，借助囊泡运输到黏膜表面，之后pIgR会被水解，但其胞外部分仍然结合在IgA二聚体的Fc段上，pIgR未被降解的胞外部分被称为分泌片（secretory component）。分泌片可以掩盖IgA上面的一些酶切位点，从而保护IgA免遭酶解。

免疫球蛋白作为免疫系统，特别是体液免疫应答的重要成分，其功能可以归纳为中和作用、激活补体和调理作用，其中最主要的功能是借助Fab片段识别并结合外来抗原，阻止病原体与宿主细胞的结合，然后通过激活补体或招募其他效应细胞或分子来清除带有这些抗原的病原微生物。

病毒和胞内感染菌为了进入宿主细胞，需要同靶细胞表面一些特异的受体分子相互作用。机体在抗感染过程中产生的抗体能特异性识别病原微生物上能与宿主细胞结合的位点并与之结合，阻止病原微生物同宿主细胞的结合，避免它们进入细胞内。此外，产生的抗体还能结合细菌毒素，防止毒素进入细胞。这种能够封闭病原微生物的结合位点使其不再具有感染能力的效应称为中和作用（neutralization）。具有中和作用的抗体被称为中和抗体（neutralizing antibody），中和抗体能够有效地防止病原微生物感染。黏膜表面和分泌液中含有大量抗体，主要类型是IgA，这些抗体对防止病原微生物通过黏膜进入机体起着非常重要的作用。但在获得性免疫过程中，抗体的产生滞后于初次感染，因此为了获得针对特异病原微生物的抵抗能力，人们通过注射疫苗这种主动免疫方式来提前获得中和抗体。另外，妊娠期胎儿可以通过胎盘获得母体IgG，这是一种天然的被动免疫机制。在一些特殊情况下，人们还可以利用被动免疫的方式抵御或者预防疾病。例如：为防止乙型肝炎的垂直传播，给予出生24小时内的新生儿注射乙型肝炎人免疫球蛋白（HBIG）等。

补体系统由一系列蛋白组成，它们激活后行使调理吞噬、破坏或者清除免疫复合物（包括与抗体结合的细胞）功能。补体有多种激活途径，其中经典途径就是抗原和抗体结合后形成的免疫复合物引发的。抗原和抗体结合后，抗体分子Fc段发生构象变化，暴露出能与补体C1q结合的位点。但是，只有IgG1、IgG2、IgG3和IgM与抗原结合形成的免疫复合物才能有效激活补体，而IgG4、IgA和IgE则不能激活补体。IgM是感染后最早生成的抗体，它激活补体的效率最高，因此IgM有助于在早期控制感染。IgM可激活补体，而IgG至少需要两个分子，这也意味着与抗体结合的抗原是多价的，这样抗原才能结合两个或者多个IgG分子。C1q与IgM结合的位点在C_H3结构域，而IgG上的C1q结合位点在C_H2，所以不含Fc段的Fab即使与抗原结合也不能激活补体。

抗原与抗体的结合本身并不能清除病原微生物，要去除病原体尚需借助其他的效应机制，比如补体的调理吞噬作用。抗体和补体都可借助相应的配体与吞噬细胞表面受体结合进一步增强细胞的吞噬功能，这一过程被称为抗体或补体的调理作用（opsonization）。

抗体的调理作用主要依靠抗体Fc段与吞噬细胞表面的Fc受体（Fc receptors，FcR）结合。FcR大部分属于免疫球蛋白超家族，能够识别抗体的Fc段，多表达于单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、NK细胞和肥大细胞等。五类抗体均有相应的FcR，FcαR结合IgA，FcγR结合IgG，FcδR结合IgD，FcεR结合IgE，FcμR结合IgM。当FcR与结合了抗原的抗体的Fc结合后，激活效应细胞，从而借助抗体调理作用、抗体依赖的细胞毒作用、超氧离子、细胞因子和溶菌酶等的释放来清除病原体。

不同种类的免疫球蛋白因结构不同从而具有不同的特性及生理功能（表5-1）。

人每天合成的IgA约为66mg/kg体重，但因IgA的半衰期较短，仅为6天，故其在血液中的含量低于IgG。血液中IgA占免疫球蛋白的含量百分比约为10%～15%，而在黏膜表面和分泌液，如唾液、乳汁中，IgA是主要的免疫球蛋白。在血液中，IgA主要以单体形式存在，分子量为160kDa。依据IgA重链α链的差异，α链可以分为α1和α2两个亚类，因而IgA又进一步被分为IgA1和IgA2。它们在血液中的浓度分别为3和0.5g/L。其中IgA1的铰链区比IgA2的要多13个氨基酸，尽管该区域富含O糖基化位点，但其仍易被细菌水解酶降解，这也解释了为什么在黏膜表面，不含此片段的IgA2含量比IgA1多。黏膜表面和分泌液中的IgA以含有J链和分泌片的IgA二聚体为主。

IgA可以通过直接的中和作用保护黏膜表面免遭毒素、病毒和细菌的侵袭。结合了病原体的IgA可与中性粒细胞和单核细胞上的FcαR结合，借助抗体依赖的细胞毒作用清除病原微生物。

IgG是人血液中含量最高的免疫球蛋白，人每天合成的IgG大约为33mg/kg，占血液免疫球蛋白总量的80%左右。IgG可分为四个亚类，按它们在血液中的含量，由高到低分别命名为IgG1、IgG2、IgG3和IgG4；与之相对应的重链γ1、γ2、γ3和γ4由不同的C_H基因编码，同源性为95%左右，IgG亚类间存在铰链区长度、二硫键位置和数目的差异。人IgG1、IgG2和IgG4的分子量为146kDa，IgG3因铰链区较长，分子量为165kDa。IgG1的含量远大于其他三种，为9mg/ml，IgG2为3mg/ml，IgG3为1mg/ml，IgG4最低，仅为0.5mg/ml。IgG1、IgG2和IgG4的半衰期为21天，IgG3的半衰期较短，只有7天，这可能是由于IgG3的长铰链区更易被蛋白酶水解所致。

IgG是机体再次免疫应答的主要效应分子，对抗原有着很高的亲和力，但不同的抗原诱导产生不同的IgG亚类。例如：蛋白类抗原主要诱导IgG1和IgG3的产生，而多糖类抗原主要诱导IgG2和IgG4的产生。IgG可以中和一些毒素和病毒，但是不同亚类的中和效果不一。比如：在艾滋病患者中，IgG3比IgG1能更有效地中和HIV病毒。IgG与抗原结合后可与C1q结合激活补体，进而清除病原体。三种IgG亚类激活补体的能力不同（IgG3>IgG1>IgG2）。不同亚类对三种FcγR（Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ）的亲和力也不尽相同。IgG1和IgG3可以结合三种FcγR，IgG4只能结合和FcγRⅢ，但亲和力要弱于IgG1与受体的结合，IgG2只能结合FcγRⅡ。

IgD的分子量为184kDa，只存在单体形式，在血液中的浓度非常低，约为0.03mg/ml。它的铰链区很容易被水解，故其半衰期很短，约为2.8天。血液中IgD的功能目前尚不清楚。它不能通过胎盘，也不能激活补体。它可以与特殊的细菌蛋白相互作用，比如卡他莫拉菌（Moraxella catarrhalis）的IgD结合蛋白。但是这个相互作用却不依赖于IgD的可变区，而是细菌蛋白与恒定区结合。同时，膜IgD是B细胞成熟的主要标志。

IgE的分子量为190kDa，也只存在单体形式，它的糖基化水平很高，糖基占分子量的13%，半衰期最短，仅有2.5天。血液中IgE的含量是五种免疫球蛋白中最低的，约为50ng/ml。IgE对FcεRI有着极高的亲和力，它可介导速发型超敏反应以及抗寄生虫感染应答。血液中的IgE可以上调肥大细胞、嗜碱性粒细胞、朗格汉斯细胞和嗜酸性粒细胞上的FcεRI表达。IgE和FcεRI的结合以及FcεRI的上调大大提高了上述细胞的脱颗粒和释放炎性介质的能力。IgE还能结合FcεRⅡ，不过亲和力要低得多。

IgM是B细胞发育过程中第一个表达的免疫球蛋白，单体IgM是膜结合型（mIgM），存在于未成熟B细胞表面，分子量为180kDa。血液中的IgM多为成熟浆细胞分泌的IgM五聚体，分子量约为970kDa，占总免疫球蛋白的5%～10%，浓度约为1.5mg/ml，每天新合成的量约为7mg/kg体重，半衰期为10天。

尽管单体IgM对抗原的亲和力（affinity）很低，但是它的多聚体却与抗原有很高的亲合力（avidity），特别是抗原含有多个重复表位的情况下。IgM抗体又被称为自然抗体，IgM可通过调理作用摧毁抗原，也可以激活补体，特别是多聚体IgM。机体对抗原的初次入侵即可产生IgM，也是新生儿体内最早出现的抗体类型，因此它的含量也经常被用于一些感染的早期诊断。因为IgM是在B细胞发育早期表达的，此时V_H和V_L并未经过太多的体细胞突变，这也导致IgM较其他抗体对抗原具有多反应性，同时，也是携带IgM的B细胞能对各种各样的抗原进行快速应答的原因。

补体（complement，C）是存在于人和脊椎动物血清及组织液中一组不耐热、活化后具有酶活性的糖蛋白。补体不是单一成分，而是包含30多种可溶性蛋白和膜结合蛋白，补体成分在发挥效应上是以连续反应的程序进行，故称为补体系统（complement system）^[10]。

早在19世纪末，德国细菌学家Hans Ernst August Buchner发现血清中存在一种“物质”可以杀灭细菌，1896年，比利时免疫和微生物学家Jules Bordet发现血清中的这种“物质”包括两个组分：其中一个组分经过热处理后仍保持其生物活性，另一个组分经过热处理后，其生物功能丧失。1890年，德国科学家Paul Ehrlich将“不耐热”的成分命名为补体，意为：“免疫系统细胞和抗体功能的补充”。1930年爱尔兰科学家Jackie Stanley在发现了补体片段C3b的调理作用后，全面扩展了Ehrlich的研究，其团队验证了补体在固有免疫和细胞免疫中的作用。

补体系统的组成成分：补体系统由固有成分、调控蛋白和受体等30多种蛋白质组成，补体系统固有成分的命名是大写的英文C，后加阿拉伯数字构成，如C1（q、r、s），C2，C3……C9，其中罗马数字代表的是补体成分被发现的顺序，而不是补体在发挥作用时的激活顺序；其他成分以英文大写字母表示，如B因子、D因子、P因子、H因子。补体活化的裂解片段的命名为该补体成分符号，后加小写英文字母，如：C3a，C3b等，一般裂解的小片段用a表示，大片段用b表示（C2例外，大片段为C2a，小片段为C2b）；具有酶活性的成分或者复合物，可在其符号上加一横线（也可不加），如： ，；灭活的补体片段，在其符号前加小写的英文字母i，如：iC3b。

虽然补体系统各组分均为糖蛋白，但肽链结构各异，多数属β球蛋白，少数属α球蛋白（C1r，C9）及γ球蛋白（C1q，C8），各补体组分分子量相差较大，D因子分子量最低，为25kDa，分子量最大的为C1q为400kDa。正常血清中补体蛋白总量相对稳定，约占总蛋白的5%～6%，但各组分间含量差异较大，比如C3含量最高，可达（1～2）g/L，D因子含量最低，仅（1～2）mg/L。血浆中的补体成分代谢主要在血液和肝脏进行，代谢速度快，每天约有50%的血浆补体蛋白被替换，体内的不同组织细胞均能合成补体蛋白，以肝脏、脾脏、小肠等组织和巨噬细胞、上皮细胞、血小板等合成为主。血浆中的补体大部分由肝细胞合成分泌，而炎症局部的补体主要来自巨噬细胞。而且，不同的组织细胞各自调控补体的生物合成，例如：家族性C3缺乏症患者，其肝细胞合成C3的量不足正常人的1%，但患者巨噬细胞生成的C3的量却超出正常水平；另外，某些补体成分属于急性时相蛋白，它的生成受某些细胞因子和激素的调节。如：机体应激所产生的细胞因子IL-1、IL-6，TNF，γ-IFN等都可调节补体的生成。

补体的性质不稳定，易受各种理化因素的影响：加热、紫外线照射、机械震荡、酸碱和乙醇等均可破坏补体。加热56℃、30分钟可灭活补体，0～10℃条件下补体活性可保持3～4天，冷冻干燥可长时间维持补体的活性。因此，临床上如需检测补体的活性，标本应置于-20℃以下。

正常情况下，补体蛋白都以无活性的酶原形式存在于体液中。在特定的激活物或特定的反应表面，补体各组分可遵循不同的途径依次被激活，表现出生物活性，进而发生一系列级联放大反应，最终形成膜攻击复合物，溶解靶细胞。因此，补体活化的过程是一连串的级联酶促放大反应。

补体活化依据不同的起始激活物及参与活化的不同补体成分，可以将补体的活化前端分为三条途径：经典途径、甘露聚糖结合凝集素途径、旁路途径和末端的共同途径^[11]。

经典途径（classical pathway，CP）最早被人们所识，又被认为第一途径或传统途径，是机体体液免疫应答的主要效应方式之一。主要激活物是免疫复合物（immune complex，IC），活化起始于C1的激活，活化级联反应过程为：C1q（C1的亚基）与IC结合，被激活后，依次活化C1r、C1s、C4、C2、C3，形成C3转化酶（C）和C5转化酶（C）（图5-3）。C1q与IC的结合特点是：①C1q只能和IC中的IgM或某些IgG亚类（IgG1～3）结合；②C1q必须同时结合2个或2个以上的结合位点，才能被激活，因此，IgM活化C1q的能力比IgG强。

经典途径的起始分子C1是由1个C1q、2个C1r、2个C1s组成的复合物，外观类似郁金香花束，C1q为六聚体蛋白，其氨基端呈束状，形成郁金香花束的茎部，羧基端与C1r、C1s形成头部（图5-4），主要由未成熟的树突状细胞、单核细胞和吞噬细胞合成。机体生成的特异性抗体与抗原结合后，抗体发生构象改变，暴露出补体结合部位，补体C1与结合位点结合并被激活，C1借助C1q与IC中的抗体结合，促使C1r自身的活化，进而裂解活化C1s；活化后的C1s依次裂解C4、C2形成C3转化酶，随后裂解C3从而形成C5转化酶。C1s将C1裂解为C4a和C4b，C4a释放进入液相，C4b黏附于IC或靶细胞表面，发挥激活下级补体成分的作用；C2分子与附着有C4b的细胞或IC结合后，被C1s裂解为片段C2b和片段C2a，C2a与C4b结合形成经典途径的C3转化酶： ，复合物中的C4b可与C3结合，而片段C2a可将C3裂解为片段C3a和片段C3b，大部分的C3b转变为无活性的C3b副产物，不再参与补体级联反应，约10%左右的C3b可与C4b2a形成复合物，即经典途径的C5转化酶，进而裂解C5，随后进入补体活化的末端共同通路。

除IC之外，某些多聚分子（肝素、多核苷酸）、糖类（硫酸葡萄糖）、蛋白质（C-反应蛋白、鱼精蛋白复合物）、脂质体及含胆固醇的微脂粒等也可激活补体经典途径，但其意义和机制尚不明确。

甘露聚糖结合凝集素途径（mannan-binding lectin pathway，MP）又称凝集素途径（lectin pathway，LP），其激活物是机体在炎症急性期产生的甘露聚糖结合凝集素（MBL）和C-反应蛋白等。级联酶促反应过程为：MBL或纤维胶原素直接识别病原体表面的糖结构并与之结合，随之活化MBL相关丝氨酸蛋白酶（MBL associated serine protease，MASP）、C4、C2、C3形成C3转化酶（ 和）和C5转化酶（和）（图5-5）。MBL结构与C1q相似，在病原微生物感染早期，由肝细胞合成和分泌，是急性时相蛋白的一种，为Ca²⁺依赖性C型凝集素，属胶原凝集素家族，成熟的MBL从N端到C端依次为富含半胱氨酸（Cys）的信号肽区、胶原样区、α螺旋构成的颈和糖识别区（carbohydrate recognition domain，CRD）（图5-6）。MBL分子借助CRD可直接与病原微生物表面的糖结构（甘露糖、岩藻糖及N-乙酰葡糖胺等）结合，从而激活补体。脊椎动物细胞表面的糖结构都被其他成分覆盖，因此，MBL途径可以借此来识别“自己”和“非己”。此外，血清中的纤维蛋白凝胶素也能直接识别N-乙酰葡糖胺，进而活化MASP启动凝集素途径。参与MBL途径的MASP有两类：①MASP-2，可以裂解C4和C2，功能类似于C1s；②MASP-1，可直接裂解C3，形成旁路途径的C3转化酶，因此，MBL途径可交叉促进经典途径和旁路途径，另一类MASP-3的功能不明。

旁路途径（alternative pathway，AP）又称第二途径、备解素途径或替代途径。该途径的级联反应可以跳过C1、C4、C2，从C3开始。正常情况下，体液中的C3可被某些酶类裂解释放C3b，当C3b结合在病原微生物表面后，在B因子和备解素P（properdin，P因子，fP）参与下，形成C3转化酶（或），进一步裂解C3，形成正反馈的放大环路，生成更多的C3转化酶和C5转化酶（）（图5-7）。旁路途径级联反应的核心内容是“C3慢速转运机制”，即正常生理条件下，C3可被血清中某些蛋白酶持续、低水平裂解并产生C3b。虽然，持续被裂解的C3生成的C3b，会因C3b内部硫酯键不稳定而被快速水解灭活；在体液中维持极低的浓度，并不会引起明显的补体激活，也不会对机体造成损伤。当C3b与某些细菌、内毒素、酵母多糖、葡聚糖或其他哺乳动物细胞等表面的蛋白或多糖的氨基酸或羟基反应生成酰胺或酯时，才可稳定的存在于这些固相表面，引起下游的级联反应。在Mg²⁺存在下，B因子与自发产生的C3b或经典途径产生的C3b结合形成C3bB，D因子将B因子裂解为Ba和Bb。Ba释放入液相，Bb与C3b形成即旁路途径C3转化酶，可裂解更多的C3，生成的C3b沉积在固相表面，与结合生成 或，即旁路途径的C5转化酶，可裂解C5。极不稳定，易被降解。P因子可与结合使之稳定。裂解C3生成C3b，生成的C3b与B因子结合，进而裂解更多的C3，产生更多的C3b，因此，C3b既是C3转化酶的产物又是C3转化酶的组成成分。上述过程构成了旁路途径的放大效应。

末端通路（terminal pathway）上述3条补体激活途径都生成了C5转化酶（、

旁路途径的特点：①可以识别“自己”和“非己”，液相游离的C3b数秒内即被灭活；沉积在自身细胞表面的C3b，可被细胞表面的调节蛋白快速灭活；只有C3b与表面缺乏调节蛋白的微生物结合，才能引起下游的补体反应。从而保证C3慢转运机制产生的C3b不会引起级联反应，对自身造成损伤。②存在放大效应，或），3种C5转化酶都可裂解C5生成C5a和C5b。裂解C5的步骤也是3条补体活化通路进入共同末端通路的开端，C5与、 或中的C3b结合，并被中的C2b和或中的Bb裂解生成C5a和C5b，该过程是补体级联反应中最后的酶促步骤；此后，C5b与C6、C7、C8、C9结合形成膜攻击复合物（membrane attack complex，MAC）的过程只是蛋白成分的结合和聚合（图5-8）。C5b是形成MAC的起始点，C5b与C6的C端结合，形成游离的C5b6；紧接着C7与C5b6复合物中的C5b结合形成C5b67复合物，并引起C5b67复合物的构象改变暴露出C7的疏水域，从而C5b67复合物借助C7结合在靶细胞脂质双层的表面；随后，C8（由α，β，γ链构成）借助β链与C5b结合而形成C5b678复合物，结合后的C8构象发生变化，暴露α链的疏水结构区，从而加强C8分子α-γ异二聚体链入侵靶细胞脂质双层的能力；C5b678复合物加快了C9分子在靶细胞表面聚合，结合后的C9分子暴露出疏水区，促使12～18个C9分子形成一个中空的、内经约10nm的环状结构被称为MAC（图5-9）。中空多聚C9（MAC）的外表面是疏水性的，以便更好的插入脂质双层，在靶细胞表面形成圆柱状的管道；MAC内表面是亲水性的，使水、离子、小分子可溶物可自由透过细胞膜，而蛋白等大分子物质却很难透过，导致胞内渗透压降低，靶细胞溶解。

补体活化的三条途径，除了CP途径，MBL途径和AP途径的活化不依赖与抗体的结合，因此两条途径在机体抗感染的早期阶段发挥着重要的作用，同时在免疫系统尚未完全建立的儿童或免疫缺陷个体的固有免疫中也起着非常重要的作用。CP途径主要参与机体的适应免疫，是体液免疫的主要效应之一。

补体系统具有强大的损伤和致炎能力，其内含的自我放大机制对机体是一个潜在的威胁，因此必须存在非常精细、严密、有效的补体调控机制。机体调控补体的机制可归为两点：首先，被活化的补体成分自身，如果没有和病原微生物等其他固相表面结合，就会被迅速灭活。其次，体液和细胞表面存在多种可与补体成分相结合的补体调控蛋白（complement control complex，CCP），从而保证在宿主细胞免受活化补体的损伤。参与补体调控的主要成分（表5-2）。

补体的调控除了自身的调控外，借助CCP的调控主要表现为4个层次的负向调节和1个正向调节：①围绕补体活化起始步骤的负向调节，②围绕C3转化酶的负向调节，③围绕C5转化酶的负向调节，④围绕膜攻击复合物负向调节；⑤替代途径备解素（properdin，P因子）的正向调节。

C1抑制因子（C1 inhibitor，C1INH）可与C1r、C1s共价结合，使C1复合物解离或直接抑制C1s的酶活性，从而阻断围绕C3转化酶的负调节的形成；C1INH也可抑制MASP-2的活性。使之不能裂解C4、C2形成C3转化酶。

补体受体1（complement receptor type 1，CR1）又称为C3/C4受体，属于补体活化调节蛋白家族（regulator of complement activation，RCA），CR1为单链跨膜蛋白，含有RCA家族共有的短同源重复序列（short consensus repeats，SCR），广泛存在于红细胞及有核细胞表面，CR1可与C4b进行可逆性结合，从而阻断C3转化酶即的形成，CR1在清除免疫复合物方面也起着很重要的作用。

补体受体2（complement receptor type 2，CR2）为单链跨膜蛋白，与CR1一样同属RCA家族，CR2的功能与CR1类似，可与C4，C3结合，从而调节补体的活化。

C4结合蛋白（C4 binding protein，C4BP）富含脯氨酸，由α链和β链组成。α链和β链分别含有8个和3个SCR结构域。C4BP可与C4b结合，抑制C4b与C2结合，进一步阻断的组装；同时，C4BP可置换出中的C4b，从而分解已形成的C3转化酶。C4BP还可作为fI的辅助因子，促进fI对C4b的裂解作用。

I因子（factor I，fI）又称C3b/C4b灭活因子，分子量约为63kDa，属于肽酶S1家族，具有丝氨酸蛋白酶活性，可水解C3b和C4b以及它们的裂解产物，如将C4b水解为C4c和C4d，将C3b水解为C3f和iC3b（进一步将iC3b水解为C3dg、C3c和C3d），从而阻断的组装或分解已形成的 ，。

补体衰变加速因子（complement decay-accelerating factor，DAF，CD55）为单链膜糖蛋白，分子量约为35kDa，属于RCA家族，借助C端的GPI锚连在细胞表面；DAF可与C4b或Bb结合，从而抑制 和的组装或分解已形成的和。

膜辅蛋白（membrane cofactor protein，MCP，CD46）为单链的糖蛋白，分子量约为39kDa，属于Ⅰ型膜糖蛋白。MCP功能类似其他的C3/C4结合蛋白，如C4BP、DAF、CR1和CR2，主要表现为辅助fI水解C3b和C4b，阻断 和的组装。

H因子（complement factor H，H）为单链糖蛋白，分子量约为155kDa，结构类似DAF、C4BP、MCP、CR1和CR2。H因子可与C3b结合，阻断的组装或分解已形成的，同时H因子可辅助fI水解C3b，抑制的活性。

3条补体活化途径的C5转化酶即 、 或同样受CR1、CR2、C4BP、fI、DAF、MCP和H因子的调节，作用原理见“围绕C3转化酶的负向调节”。

替代途径的备解素（properdin，P因子）的正向调节：也可成为AP途径的正向调节，在该过程中起主要作用的是P因子，一种单链糖蛋白，主要由脾脏、肺合成。AP途径中的C3转化酶：和C5转化酶 或易被降解，P因子可与 、 或结合形成稳定的C3转化酶和C5转化酶 或，延长两种酶的半衰期，从而增强两种酶的作用。

S蛋白（S protein，SP）又称为玻璃连结蛋白（vitronectin），可与C5b67复合物结合，阻碍C5b67插入膜脂质双层膜。

CD59又称为膜反应性溶解抑制物（membrane inhibitor of reactive lysis，MIRL）或同源限制因子20（homologous restriction factor 20，HRF20），为单链的膜表面糖蛋白，分子量约为18～25kDa，广泛的表达于各类组织器官及血细胞表面。CD59可阻碍C8与C5b67结合，及C9与C5b678的结合，从而抑制MAC形成，保护自身细胞免遭补体攻击。

C8结合蛋白（C8 binding protein，C8BP）存在于血细胞表面，可阻碍C9与C5b678结合及C9的聚合，从而使自身细胞免受MAC的攻击。

群集素（SP40/40）是由分子量均为40kDa的α链和β链组成的异二聚体，所以又称为SP40/40，SP40/40可与C5b67、C5b678、C5b6789结合，阻碍MAC组装；SP40/40还可与SP协同作用，使与细胞膜结合的MAC游离出来，抑制MAC的溶细胞作用。

补体活化后，通过在靶细胞表面形成MAC，导致靶细胞溶解，即为补体依赖的细胞毒作用（complement dependent cytotoxicity，CDC）。补体的这一功能在机体的免疫系统中起重要的防御和免疫监视作用，可以抵抗病原微生物的感染，消灭病变衰老的细胞。由于大量的MAC插入脂质双层可导致脂质双层膜的全面崩解，因此补体也是机体抵抗包膜病毒的机制之一。补体的溶细胞效应具有重要生理意义：抗菌（主要是G^-菌）、抗病毒（包膜病毒）、抗寄生虫和抗肿瘤。因而，当某些病人出现先天性或后天性的补体缺陷时，最重要表现是容易遭受病原微生物的侵袭而出现反复性感染，在某些病理条件下，补体活化会导致自身细胞溶解，造成组织损伤和疾病。

补体活化过程产生的片段，如：C3b、C4b、iC3b等黏附沉积在颗粒性抗原或细菌表面，吞噬细胞借助细胞表面的CR1、CR3或CR4来识别被补体成分“包裹”的病原微生物进而吞噬，使机体的抗感染能力增强。因该过程类似抗体的调理作用，因此把C3b、C4b、iC3b等能够增强吞噬细胞吞噬能力的成分称为调理素（opsonin）。

血液循环中中等分子量的IC有时会沉积在血管壁，进而激活补体引发炎症反应，而补体的免疫黏附作用可清除IC，当细菌或IC激活补体，形成C3b或C4b后，若与表面具有相应补体受体1（CR1）的红细胞和血小板结合，则可形成较大的聚合物，通过血液循环到达肝脏和脾脏，被巨噬细胞吞噬。其中，C3b/C4b与细胞表面相应的CR结合的过程称为免疫黏附。此外，补体与抗体结合后，干扰抗体Fc段之间的相互作用，从而抑制新IC的形成或使以形成的IC易解离。

补体活化过程中产生的C3a、C4a和C5a，具有过敏毒素作用，可使表面具有相应受体（C3aR和C5aR）的肥大细胞和嗜碱性粒细胞等脱颗粒，释放组胺等血管活性物质，从而引起血管扩张、通透性增强、平滑肌收缩和支气管痉挛等局部炎症反应。C3a和C5a对中性粒细胞具有趋化作用，吸引具有相应受体的中性粒细胞和单核吞噬细胞向补体激活的炎症区域游走和聚集，增强炎症反应。C2a具有激肽样作用：使小血管扩张、通透性增强、引起炎症性充血和水肿作用^[13]。

病原微生物侵入机体后，在特异性抗体产生前数天内，机体有赖于固有免疫机制发挥抗感染效应。补体旁路途径和MBL途径通过识别微生物表面或其糖链组分进而触发级联反应，所产生的裂解片段和复合物通过调理吞噬、炎症反应和溶解细菌而发挥抗感染作用。在特异性抗体产生之后，可触发经典途径活化，参与机体的抗感染防御。

补体片段C3b、C4b等可沉积在病原微生物表面，从而网罗、固定抗原，使抗原易被抗原呈递细胞（APC）识别、处理与呈递。

①与抗原结合的C3d、iC3b与B细胞表面的CR2（CD21）结合，CR2与B细胞表面的CD19/CD81结合形成共受体复合物，借助抗原与BCR结合，使BCR与CR2/CD19/CD81交联，促使B细胞活化，以及向分泌IgG抗体的浆细胞分化。②C4BP与B细胞表面CD40（B细胞活化的共刺激信号）结合，C4BP与CD40结合的位点不同于CD40与CD40L的结合位点，上调CD54、CD86的表达，诱导B细胞活化、增殖以及产生IgE型抗体。③C3d可作为一种免疫佐剂，降低B细胞活化阈值。C4参与B细胞发育成熟过程中阴性选择，有助于B细胞发育为对自身抗原无反应的B细胞。④C3a和C5a与T细胞、APC细胞相应受体结合后，上调Bcl-2表达，下调Fas，促使T细胞增殖及T细胞向Th1细胞发育。⑤CR1（CD35）和CD59可调节T细胞的活化，CD55、CD59借助蛋白酪氨酸激酶（PTK）和蛋白激酶C（PKC）途径参与T细胞的增殖。⑥不同的CD46亚型表达在不同的细胞上，体现不同的功能，如：表达在CD4⁺T细胞的CD46亚型可增强Th1细胞的免疫活性，当IL-2分泌过多时，可借助CD46减少IL-2的分泌，增加IL-10的分泌，而表达在γδT细胞上的CD46亚型却没有此功能；⑦T细胞表面的CR1和CR2与C3结合后，可促进T细胞与抗原呈递细胞（APC）的接触，从而促进抗原特异性T细胞增殖。

①补体具有细胞毒、调理以及黏附清除IC等作用，是发挥体液免疫效应的重要分子；②补体可调节多种免疫细胞的效应功能，也可增强抗体的ADCC效应；③C3a-C3R相互作用，可促进Th2细胞应答，并影响B细胞分泌IgE的水平；④C3b或C4b与MCP相互作用，诱导调节性T细胞产生抑制性细胞因子IL-10和TGF-β。

FDC（滤泡树突细胞）表面的CR1和CR2与沉积在抗原表面的C3d结合，将抗原固定于生发中心，从而持续刺激免疫系统，维持记忆性B细胞的数量。

机体除了补体的酶联放大反应，还有其他类似的酶反应系统，如凝血系统、激肽系统及纤维溶解系统。补体系统的激活物如IC、脂多糖可激活凝血因子Ⅻ，进而活化凝血、纤溶、激肽系统；同样，补体调节蛋白C1INH可以抑制凝血因子Ⅻ、激肽释放酶、纤溶酶等的活性；纤溶酶、缓激肽等成分也可激活补体系统。四个酶反应系统之间的相互作用往往是介导炎症、超敏反应、休克、DIC等病理过程发生、发展的机制之一。

正常情况下，补体系统在精密的调控下，发挥着生物学效应。但某些情况下，补体系统会发生异常，并伴随一些疾病的发生。在临床上偶尔可以见到一些补体先天性缺陷的病人，除了C2缺陷和C1INH缺陷相对较常见外，其他补体成分的缺陷均非常罕见。补体先天性缺陷患者的两大临床表现是反复感染和自身免疫病。例如：遗传性血管神经性水肿（hereditary angioedema，HAE），因缺乏C1INH所致，属常染色体显性遗传；C1INH缺乏导致C1过度活化，C4和C2裂解生成大量的C4a、C4b、C2a和C2b，引起血管扩张、通透性增高，出现皮肤黏膜水肿；同时，也导致凝血、激肽、纤溶系统过度活化，进一步释放活性物质加重水肿症状，水肿可累及全身各处及组织器官，严重可引起喉头水肿而导致窒息死亡。近年来，已有多种药物被用于治疗HAE，如：Lev Pharmaceuticals公司的Cinryzn、Pharming Group NV公司的Ruconest等^[14]。

阵发性睡眠性血红蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）由一种或多种GPI锚链蛋白（DAF或CD59）缺乏引起，患者细胞易受补体攻击；临床表现为血管内溶血，全血减少、长期贫血伴反复发作的血红蛋白尿，2007年，Alexion Pharmaceuticals公司推出Soliris，有助于缓解患者症状。

C1q、C2、C4、C3、CR1单一缺乏或混合缺乏的患者常伴免疫相关疾病，如SLE、肾小球肾炎、血管炎等。临床上对补体缺乏的治疗原则为：抗感染，输注纯化的补体成分或新鲜血浆，补充缺乏的补体成分，对补体引起的自身免疫病，采用免疫抑制疗法。

另外，病原微生物可借助补体受体入侵细胞，如病原微生物与C3b、iC3b、C4b等补体片段结合后，通过CR1、CR2进入细胞，使感染播散；或借助补体调节蛋白作为其受体而感染细胞（如EB病毒通过CR2感染B细胞，麻疹病毒通过MCP感染机体细胞，柯萨奇病毒、埃可病毒和肠道病毒可通过DAF感染细胞等）；在临床上，可考虑应用补体受体的阻断剂治疗。一些病原微生物感染细胞后，可产生类似MCP、CD59、DAF样的调节蛋白，从而躲避补体系统的攻击。近年来发现，多种肿瘤细胞也可在瘤细胞表面高表达一种或多种CCP，从而躲避补体攻击和抵抗补体治疗。补体成分，如C5a、C3a、C4a在促进炎症反应中起重要作用，可引起自身免疫病、心血管疾病、感染过程中的炎症性组织损伤、超急性移植排斥等。上述情况下，通过抑制补体有可能取得治疗疾病的效果。目前研究结果表明，超急性移植排斥的主要原因是补体系统的全身性激活，导致对机体自身的广泛性组织损伤，产生致命的后果。目前临床研究的解决方案有：利用补体抑制剂，如可溶性CR1进行药物治疗；应用转基因技术，如已开展了CR1、DAF、CD59、MCP等膜表面补体调节蛋白转基因猪的实验研究，将这些人类基因在胚胎期转入猪胚胎细胞后，使其发育成含有人类基因的转基因猪，将其器官移植至灵长类动物后，由于补体调节蛋白对补体的抑制作用，可有效阻止超急性移植排斥的发生，使移植的器官存活时间明显延长。

详见本书相关“第六章凝血、纤溶与抗凝”部分章节内容。

（李长清　刘文芳　张容　蒋鹏　曹海军）

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