第七节　抗肿瘤药物不良反应的预防及处理

一、骨髓抑制

骨髓抑制是指骨髓中的血细胞前体的活性下降。大多数化疗药物均可引起不同程度的骨髓抑制，使周围血细胞数量减少，血细胞由多种成分组成，每一种成分都对人体起着不可缺少的作用，任何一种成分的减少都使机体产生相应的副作用。

（一）临床表现

由于不同血细胞成分的半衰期（白细胞4～6h、血小板5～7d、红细胞120d）不同，所以化疗后的骨髓抑制常最先表现为白细胞下降，其次为血小板，而红细胞平均生存时间为120d，受化疗影响较小，下降通常不明显。一般认为，粒细胞的减少通常开始于化疗停药后1周，至停药10～14d达到最低点，在低水平维持2～3d后缓慢回升，至第21～28d恢复正常，呈U形。血小板降低比粒细胞降低出现稍晚，也在2周左右下降到最低值，其下降迅速，在谷底停留时间较短即迅速回升，呈V形。红细胞下降出现的时间则更晚。

化疗后骨髓抑制的分级（NCI-CTC 3.0），见表1-3。

（二）预防及处理

1.白细胞/粒细胞减少症的处理

（1）一般处理　中性粒细胞减少症的处理重在预防。减少由外源性微生物引起感染的危险性，养成良好的卫生习惯，严防院内交叉感染。如病情严重出现重症感染、感染中毒性休克等，可改为Ⅰ级护理。中性粒细胞减少症伴发热或合并感染的处理应注意以下几点：①仔细检查并尽可能发现感染病灶及感染；②常规进行尿、血培养及中心静脉置管或可疑感染部位的培养；③如出现肺部感染，必要时拍摄胸部Ｘ线片，每天或隔天检查血常规；④经验性应用广谱抗生素，根据药敏试验结果更换抗生素。

（2）升白细胞处理　使用人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。

（3）粒细胞减少性发热可使用抗生素，对于Ⅳ度白细胞减少的患者，无论有无发热，均必须预防性使用抗生素。如果患者有发热，应在发热消退至少48h后停用；如果患者为Ⅳ度粒细胞减少但无发热，待粒细胞上升至正常后可停用。

（4）出现Ⅳ度白细胞/中性粒细胞减少的患者下1个周期化疗后可预防性给予G-CSF，以保障化疗的进行。

2.血小板减少症的处理

处理血小板减少症时，应注意以下几点：①血小板＜50×109/L时，应减少活动，预防损伤，避免增加腹压的动作，如搬运重物、便秘；② 维持收缩压在18. 7kPa 以下，预防颅内出血； ③避免使用非甾体消炎药或含有阿司匹林的药物； ④避免肌内注射等创伤性操作，操作后必须局部按压5～10min以上；⑤一过性血小板减少时可考虑应用小剂量糖皮质激素； ⑥血小板低于20×109/L 或有出血时可考虑输注血小板。

3.贫血的处理

（1）如病情严重，可改为Ⅰ级护理。

（2）贫血患者应增加营养，嘱多进食含铁、含维生素、高蛋白的食物，同时注意加强静脉营养支持，包括氨基酸、脂肪乳等静脉营养以保证能量供应；同时须保证足够输液量，纠正电解质紊乱。

（3）使用促红细胞生成素。

（4）输血。

（三）处方

处方一：重组人粒细胞刺激因子注射液（瑞白）　150μg　H　qd

或　重组人粒细胞刺激因子注射液（特尔津）　 300μg　H　qd

说明：a.在化疗药物给药结束后24～48h开始使用。

b.有时会有肌肉酸痛、骨痛、腰痛、胸痛等现象。

或　重组人血小板生成素注射液（特比澳） 　15000U　Ｈ　qd

说明：a.特尔康用于化疗后Ⅲ、Ⅳ度血小板减少症的治疗。

b.特比澳适用对象为血小板低于50×109/L的治疗。

c.当血小板计数≥100×109/L或较用药前升高50×109/L时，可停用。

处方三：促红细胞生成素（益比奥）　10000IU　H　qod/tiw

说明：治疗非骨髓恶性肿瘤化疗引起的贫血。

二、恶心、呕吐

恶心、呕吐是最常见的化疗不良反应之一，常由细胞毒药物损伤消化道上皮黏膜、细胞毒药物及其代谢产物直接刺激化学感受器触发区，或心理精神因素直接刺激大脑皮质通路引起。剧烈的恶心呕吐可能导致患者脱水、电解质紊乱、营养不良，给患者心理上和生理上带来极大负担，严重影响患者生活质量，降低患者治疗依从性。

（一）临床表现

（1）常见症状体征　恶心、厌食、头痛、心动过速、出汗、流涎、干呕、呕吐。

（2）常见化疗药物致吐等级（根据不同致吐药的呕吐发生率）

① 高度致吐药物（＞90％）：顺铂（用量≥50mg/m2）、氮芥、链佐星（链脲霉素）、环磷酰胺（用量≥1500mg/m2）、卡莫司汀（≥250mg/m2）、达卡巴嗪、放线菌素D。

② 中度致吐药物（30％～90％）：奥沙利铂、阿糖胞苷（用量＞1g/m2时）、卡铂、异环磷酰胺、环磷酰胺（用量＜1500mg/m2时）、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、伊立替康。

③ 低度致吐药物（10％～30％）：紫杉醇、多西他赛、米托蒽醌、托泊替康、依托泊苷、培美曲塞、甲氨蝶呤、丝裂霉素、吉西他滨、阿糖胞苷（用量≤1g/m2时）、氟尿嘧啶、硼替佐米、西妥昔单抗、曲妥组单抗。

④ 极低度致吐药物（＜10％）：贝伐组单抗、博莱霉素、白消安、克拉屈滨、氟达拉滨、利妥西单抗、长春碱、长春新碱、长春瑞滨。

（3）恶心呕吐的类型

① 急性恶心呕吐：通常发生在使用化疗药物后24h内，5～6h达到高峰，可能持续18h以上，之后呕吐停止或转为慢性呕吐；5-HT3受体拮抗药联合糖皮质激素是常用的治疗方案。

② 延迟性恶心呕吐：一般发生于化疗后24～48h，有时可持续1周，40％～50％的化疗患者会出现。

③ 预期性恶心呕吐：是指既往化疗时出现过难以控制的恶心呕吐，患者在下一个周期化疗开始前即发生的恶心呕吐，见于18％～57％接受过化疗的患者，恶心较呕吐更常见，年轻患者更多见。目前推荐从治疗前一晚开始口服阿普唑仑或在治疗前一晚和当天早晨口服劳拉西泮，并通过行为疗法进行防治。

④ 爆发性恶心呕吐：是指尽管已对患者进行了预防性处理，但其仍然发生了严重的恶心、呕吐，须行挽救性止吐治疗。

⑤ 难治性恶心呕吐：是指患者在既往预防性和挽救性止吐治疗失败之后再次出现的呕吐。

（4）恶心及呕吐的严重程度分级　见表1-4。

（二）预防及处理

1.普通类型呕吐的处理

① 极低度致吐风险化疗时无须常规预防用药。

② 使用中、高度致吐风险药物化疗的患者，在化疗结束后，恶心、呕吐仍可能分别持续2d和3d，止吐治疗须贯穿化疗呕吐风险期始终，可继续用地塞米松和（或）阿瑞匹坦（Aprepitant），急性呕吐的有效控制可显著降低延迟性呕吐的发生率。

③ 用最低有效剂量止吐药，且口服止吐药与静脉注射等效，现有的5-HT3受体拮抗药效果基本相同，但给药方法、给药时间、剂量等有所差异。

④ 多药联合方案化疗诱发的恶心呕吐，其治疗方案应基于致吐风险最高的药物制定。

⑤ 须注意癌症患者的其他潜在致吐因素，包括肠梗阻、前庭功能障碍、脑转移、电解质紊乱、尿毒症、使用阿片类麻醉药物、伴有胃部疾病和精神心理因素等，如治疗预期性呕吐应注重采取心理疏导的方法，并酌情给予抗焦虑或抗抑郁药。

⑥ 频繁而剧烈或顽固的呕吐可引起水、电解质紊乱及营养障碍等，故应监测生化电解质、白蛋白等变化，注意补充液体，调整电解质，适当输注高蛋白、高能量物质等综合处理。

2.特殊类型呕吐的处理

（1）爆发性恶心呕吐的治疗

① 预防比治疗更重要。

② 强调按时给药，而非按需给药。若恶心、呕吐得到控制，则继续以原方案治疗，反之则应使用高一级的止吐治疗。

③ 联合应用不同作用机制的其他有效止吐药物，包括抗精神病药物、苯二氮类药物、大麻酚类药物、多巴胺受体拮抗药、吩噻嗪类药物、5-HT3受体拮抗药和类固醇药物，各类药物间并无优劣之分。

④ 在下一个周期化疗前，须重新评估本次化疗止吐方案的疗效，若疗效不佳，则须更换止吐药物。

（2）延迟性恶心呕吐的治疗　须参考上周期化疗呕吐严重程度制定。

① 对于接受中、高度致吐风险化疗者，推荐在每天化疗前最先使用5-HT3受体拮抗药，每天使用1次地塞米松。

② 对于接受延迟性呕吐风险较高的化疗者，在化疗结束后再使用2～3d地塞米松。若化疗方案中已含有糖皮质激素，则不推荐加入地塞米松。

③ 推荐将阿瑞匹坦用于具有高度致吐或延迟性呕吐风险的多日化疗，可与5-HT3受体拮抗药、地塞米松联合使用。

（三）处方

处方一：适用于高度致吐性药物所致恶心呕吐

营养支持治疗（可酌情使用）

甲氧氯普胺　10mg　im

地塞米松　　5～10mg　iv

或地塞米松　12mg　po　d1；8mg/d　po　d2～4

或昂丹司琼　8mg　　　　po　　bid

或帕洛诺司琼　0.25mg　iv

阿瑞匹坦　　　125mg　po　d1；80mg/d　po　d2～3

或福沙吡坦　　　　150mg　iv　d1

地西泮　　　　　　10mg　im

或氟哌啶醇　　5～10mg　im

±劳拉西泮　0.5～2mg　q4～6h　po或iv

处方二：适用于中度致吐性药物所致恶心呕吐

营养支持治疗（可酌情使用）

甲氧氯普胺　10mg　im

地塞米松　5～10mg　iv

或地塞米松　12mg po d1；8mg/d　po　d2～4

或昂丹司琼　8mg　　po　　bid

或帕洛诺司琼　0.25mg　iv

阿瑞匹坦　125mg　po　d1，80mg/d　po　d2～3

或　福沙吡坦　150mg　iv　d1

处方三：

营养支持治疗（可酌情使用）

甲氧氯普胺　10mg　im

地塞米松　5～10mg　iv

或地塞米松　12mg　po　d1；8mg/d　po　d2～4

或昂丹司琼　　8mg　po　bid

或帕洛诺司琼　0.25mg　iv

说明：a.若患者频繁呕吐导致完全无法进食，则需要加强营养支持，包括氨基酸、脂肪乳等静脉营养以保证能量供应；同时须保证足够入液量，以防电解质紊乱。

b.甲氧氯普胺单独用于化疗止吐时作用较轻，通常作为化疗止吐的附加与补充。

c.糖皮质激素抗呕吐机制尚不清楚，其与甲氧氯普胺联合可增强止吐效果，除地塞米松外亦可选用甲泼尼龙配合治疗。

d. 5-HT3受体拮抗药，其止吐效果明显优于甲氧氯普胺和糖皮质激素，为目前主要化疗止吐药。5-HT3受体拮抗药常见的有格拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼等，其中帕洛诺司琼为长效镇吐药。在多日化疗中，帕洛诺司琼更能发挥其对抗延迟性呕吐的优势，对持续3d的化疗而言，化疗前给予帕洛诺司琼，可以代替每天给予5-HT3受体拮抗药（无论口服还是静推）。

e.神经激肽1（NK-1）受体阻滞药适于预防化疗引起急性和延迟性恶心呕吐。阿瑞匹坦是第一个用于临床的NK1受体拮抗药，对Ｐ物质有很强的选择性抑制作用。能够增强5-HT3受体拮抗药的止吐作用，并且增强皮质类固醇对急性和延迟性顺铂诱导的呕吐的控制效果。

f.镇静药物直接作用于大脑皮质和脑干网状体，具有抗焦虑、镇静、催眠、调节自主神经等作用，与中枢神经系统的苯二氮　受体结合，使神经细胞超极化，产生抑制效应，与其他止吐药合用可增强其疗效（不能单独用于止吐）。

三、腹泻

腹泻的临床定义是：粪便量明显增加，其含水量超过200ml；排便次数增多，每日超过3次；粪质稀糊或水样，含有黏液、脓血或大量脂肪颗粒和未消化食物。癌症患者的腹泻可由多种原因引起，包括化疗、放疗、癌症本身、药物、补充进食和焦虑。

（一）化疗相关性腹泻

1.症状体征

化疗药物引起的腹泻，亦即化疗相关性腹泻（CTID），其典型的临床表现主要有：无痛性腹泻或伴轻度腹痛；喷射性水样便； 1天数次或数十次，持续5～7d，严重者长达2～3个月；可出现在化疗当天或化疗后；庆大霉素、小檗碱（黄连素）、呋喃唑酮（痢特灵）等治疗无效。易导致腹泻的化疗药物有：氟尿嘧啶、伊立替康（CPT-11）、羟基喜树碱（HCPT）、卡培他滨（希罗达，Xeloda）、多西他赛（泰素帝，Taxtere）等。

2.腹泻分级

WHO关于CTID分级：Ⅰ度，暂时性（小于2d）；Ⅱ度，能耐受（大于2d）；Ⅲ度，不能耐受，需治疗；Ⅳ度，血性腹泻。

NCI关于CTID分级：1级　大便次数增加＜4次/d，排出物量轻度增加；2级　大便次数增加4～6次/d，排出物量中度增加，不影响日常生活；3级　大便次数增加≥7次/d，失禁，需24h静脉补液，需住院治疗，排出物量重度增加，影响日常生活；4级　危及生命（如血液动力学衰竭）；5级　死亡。

（二）预防及处理

（1）停止所有含乳糖、乙醇及高渗性食物，少食多餐易消化吸收食物，调整饮食结构，必要时禁食。

（2）腹泻严重者需注意补充水分、电解质，避免发生紊乱。

（三）处方

处方一：化疗骨髓抑制所致的感染性腹泻

蒙脱石散　　　　　　　　　 　3.0g　 po　tid

小檗碱（黄连素）　　　　　　 　0.3g　 po　tid

双歧杆菌三联活菌散（培菲康）　 0.42g　po　tid

G-CSF　2～5μg/kg　ih　qd

左氧氟沙星　0.3～0.6　iv　gtt　qd

奥曲肽　0.05～1mg　sc　qid

处方二：化疗相关性腹泻（CTID）

蒙脱石散　3.0g　po　tid

培菲康　0.42g　po　tid

阿托品　0.25～1mg　im/ih

洛哌丁胺（易蒙停）　4mg　　po（随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药，若24h后腹泻未停止，洛哌丁胺增量至2mg/2h）

说明：a.化疗引起粒细胞减少所致的感染性腹泻应同时给予升白细胞治疗。

b.生长激素抑制激素类似物，可酌情于腹泻加重时应用。奥曲肽100～150μg　sc　q8h或25～50μg/h　civ，若症状明显可加量至500μg　q8h。

c.抗胆碱能药物，应用于伊力替康导致的早发性腹泻；有急性严重乙酰胆碱综合征既往史的患者，下次给予伊立替康时，应预防性使用阿托品。

d.洛哌丁胺的使用注意事项：一旦出现第一次稀便，患者可开始饮用大量含电解质的饮料并马上开始适当的抗腹泻治疗。易蒙停不应用于预防给药，即使患者前一治疗周期出现过迟发性腹泻的也不应如此，但患者出现严重腹泻即达Ⅲ级以上，在下个治疗周期用药应适当减量，若患者难以承受化疗药物毒性则停药。

四、肝功能损害

药物性肝损害（DILI）是指在药物使用过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝对药物及代谢产物的过敏反应所致的疾病，也称为药物性肝炎。

（一）临床表现

1.症状体征

黄疸、皮肤色素沉着、腹水、疲乏、厌食、重度恶心、体重下降、腹泻、皮肤瘙痒、瘀伤和(或)出血。

2.分型

药物性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病、非酒精性脂肪性肝病。

（二）预防及处理

由于药物性肝病的发病机制尚不清楚，因此，有效的治疗措施亦不明确，目前关于药物性肝病的治疗主要包括以下几个方面：

（1）尽快停用引起肝损伤的药物或可疑药物，特别注意患者有无使用中药。

（2）可应用解毒剂促进有害药物的代谢、清除。

（3）应用肝细胞保护剂，保护肝细胞功能。

此外，人工肝支持系统治疗可能有效，但强调早期进行。肝移植对于药物性肝衰竭亦具有良好疗效（但肿瘤患者应慎重）。

（三）处方

处方一：

拉米呋啶　100mg　po　qd

处方二：

葡醛内酯（肝泰乐）　200mg　po　tid

处方三：

处方四：

或

说明：a.对于接受常规筛查HBsAg阳性患者，即使HBV DNA阴性和ALT正常，应在治疗前1周开始服用拉米呋啶或其他核苷（酸）类似物如阿德福韦酯10mg qd、恩替卡韦0.5mg qd、替比夫定600mg qd等，对HBsAg阴性、抗HBc阳性患者，在化疗治疗停止后，应根据患者病情决定停药时间。

b.对于肝功能损伤较轻患者可口服保肝药物，对于较严重者可选择联合2～3类保肝药物。只要HBsAg阳性，则化疗前7天开始服用抗病毒药预防HBV再活动，抗病毒治疗应持续用药至化疗结束后至少12周。

c.肝损伤患者慎用。抗代谢类药物、酪氨酸激酶抑制剂、长春花生物碱类。

五、肾毒性

肾是机体的主要排泄器官，特别容易受到药物的影响，一些化疗药物或生物制剂可对肾产生直接毒性作用或通过过敏反应造成肾损伤，所以就某些化疗或生物制剂来说，肾毒性是一种剂量限制性毒性。

（一）临床表现

1.症状体征

肾毒性的临床表现轻重不一，可表现为：少尿、SCr增高、肌酐清除率降低、尿素氮升高、低镁血症、蛋白尿、血尿、液体潴留或水肿导致的体重增加。肾毒性可为一过性，也可为永久性损伤。

2.引起肾功能损害的抗肿瘤药物（均应根据肌酐清除率来调整剂量）

（1）有高度可能的药物　甲氨蝶呤、丝裂霉素、顺铂、异环磷酰胺、普卡霉素、链佐星等。

（2）仅引起氮质血症的药物　达卡巴嗪、左旋门冬酰胺。

（3）偶致不可逆肾毒性的药物　顺铂、洛莫司汀、丝裂霉素、福达拉宾、喷妥司汀、链佐星等。

（4）个别报道肾毒性的药物　卡铂、巯嘌呤、甲氨蝶呤（低剂量）、贝伐组单抗。

3.分期

（1）肾功能不全代偿期　肌酐指数在120～133μmol/L，肾单位减少20％～25％。此时肾对于排泄代谢产物，调节水、电解质及酸碱平衡能力尚好，血肌酐及血尿素氮正常或轻度升高。

（2）肾功能不全失代偿期（氮质血症期）　肌酐指数在133～442μmol/L，肾单位减少50％～70％，肾浓缩功能障碍，出现夜尿或多尿，贫血、乏力、食欲减退、恶心及全身轻度不适等。常有氮质血症，血肌酐、尿素氮增高。

（3）肾功能衰竭期　肌酐指数在442～707μmol/L，肾单位减少70％～90％，肾功能严重受损，有明显贫血及胃肠道症状，如恶心、呕吐、食欲下降。血肌酐、尿素氮显著升高，酸中毒，水钠潴留，低钙血症、高磷血症、高钾血症。

（4）尿毒症期　肌酐指数大于707μmol/L，肾单位减少90％以上，此期就是慢性肾衰竭晚期，表现为全身多脏器功能衰竭，如恶心呕吐、烦躁不安、血压增高、心慌、胸闷、不能平卧、呼吸困难、严重贫血、抽搐，严重者昏迷，常有高血钾血症、低钠血症、低钙血症、高磷血症。

（二）预防及处理

处理：主要是预防肾损害的发生。使用药物前后宜多饮水，保证足够尿量以促进药物排泄，减轻对肾毒性作用。

1.顺铂

充分水化、利尿及减少药物剂量。顺铂化疗时不宜使用氨基糖苷类抗生素。顺铂使用当天及使用后第2、第3d均应给予2000ml以上静脉补液。并给予20％甘露醇、速尿等利尿，记录24h尿量和尿常规。

2.大剂量甲氨蝶呤

应大量输液和碱化尿液、监测甲氨蝶呤浓度、亚叶酸钙解救疗法。

3.环磷酰胺

应大量摄取水分。

4.重度尿毒症需透析

血液透析指征：

（1）血钾＞6.5mmol/L。

（2）血肌酐＞442μmol/L。

（3）水中毒（充血性心力衰竭、急性肺水肿等)。

（4）严重代谢性酸中毒。

5.饮食

注意低蛋白和优质蛋白饮食，可以吃一些优质奶，如鲫鱼等动物就属于优质蛋白，对肾有利，也有消肿的作用，不要吃植物蛋白，如豆类等。

6.少尿期、尿毒症期、电解质紊乱等病情需要时

可给予P、R 、BP、SpO2持续监测；

留导尿管记每小时尿量、比重及pH；动脉血气分析等。

（三）处方

处方一：硒酵母片（西维尔）　2#　po　bid

碳酸氢钠片　1～2#　po　tid

和（或）　碳酸氢钠注射液　125ml　iv gtt　q12h

说明：a.硒对顺铂所致肾毒性有一定的保护作用。

b.大剂量甲氨蝶呤方案通过口服或者静脉给予碳酸氢钠碱化尿液。

处方二：甘露醇　125ml　iv gtt　qd

呋塞米注射液　20mg　iv　bid

或

NS　10mL

说明：a.在使用顺铂后可给予甘露醇快速静脉滴注利尿，确保患者有足够的尿量防止体液过多。

b.呋塞米注射液及布美他尼主要是用于大剂量水化的利尿。如用于输液2000ml及输液4000ml时。

处方三：

NS　500ml

亚叶酸钙　15mg/m2　im　q6h

说明：a.亚叶酸钙漱口从使用甲氨蝶呤当天开始，共3天，降低口腔溃疡发生率。

b.亚叶酸钙解救从甲氨蝶呤结束24h开始。

六、心脏毒性

化疗药物会损害心肌细胞，引起心脏毒性。常见心脏毒性药物有蒽环类药物如多柔比星、表柔比星、柔红霉素等，还有大剂量环磷酰胺、氟尿嘧啶、紫杉醇、三尖杉酯，另外靶向治疗药如曲妥组单抗、利妥昔单抗也会引起心脏毒性。

（一）临床表现

1.症状体征

患者出现心慌、心悸、胸闷、心前区不适、气短等症状，甚至出现心力衰竭。

2.心脏毒性反应类型

（1）急性心脏毒性反应　常发生在用药不久或正在用药期间。主要表现为心电图变化。这些急性异常与多柔比星总剂量无关，具有可逆性。

（2）亚急性心脏毒性反应　常发生在治疗后数周或数年，大多可在1年内诊断出严重心功能障碍。主要表现为心动过速、疲劳，部分患者出现进行性呼吸困难，最后可以出现肺水肿、急性充血性心力衰竭。

（3）慢性迟发性心脏毒性反应　可发生在停药后几年内 ，临床上主要表现是心肌病临床特征。慢性的心脏毒性的发生与ADM的累积计量相关。

（二）预防及处理

主要在于预防。

（1）多柔比星累积剂量应＜400～550mg/m2。研究表明，随着多柔比星剂量的增加，HF的发生率有所增加：400mg/m2时为3％～5％，550mg/m2时为7％～26％，700mg/m2时为18％～48％。三项研究表明，多柔比星累积剂量为550mg/m2时，HF的发生率均为26％。因此，多柔比星的终生累积剂量不能超过400～550mg/m2。

（2）米托蒽醌累积剂量应小于140～160mg/m2。

（3）表柔比星累积剂量应小于900mg/m2。表柔比星和多柔比星引起相同程度心功能减退的蓄积剂量之比为2∶1。当表柔比星总累积剂量超过900mg/m2时进展性CHF的发生率明显增高，超过该累积剂量的使用需要非常小心。

（4）高龄（＞70岁）、原来有心脏病、纵膈放射治疗史、冠心病、心肌病、高血压等都是危险因素。

（5）使用脂质体多柔比星。

（6）与紫杉醇合用时，两者间隔最好在4～24h。

（7）监测左心射血分数（LVEF）每月一次，当LVEF＜50％或较基线下降10％时停药。

（三）处方

处方一：

测中心静脉压（1次/h）

FDP　10g　iv gtt　qd

地高辛　0.125mg　qd

氢氯噻嗪　25mg　bid

螺内酯　20mg　bid

处方二：

或

说明：a.当血压等血流动力学不稳定时。

b.根据病情调整洋地黄剂量，注意洋地黄中毒。

c.根据心功能情况使用利尿药、ACEI、β受体阻滞药等。

七、过敏反应

药物过敏反应是指有特异体质的患者使用某种药物后产生的不良反应。抗肿瘤药物引起的过敏反应发生率一般达5％左右，是由于化疗药物引起机体的免疫反应所致的副作用。确切机制尚不清楚，但大多数超敏反应为Ⅰ型变态反应，由药物特异的IgE所介导。除化疗药物本身外，它们的代谢产物或载体均可诱导肥大细胞、嗜碱性细胞颗粒，从而导致与IgE介导的过敏反应一样的副作用。Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型反应较少见。

（一）临床表现

1.症状体征

风团、荨麻疹、红斑、颜面发红、低血压、发绀、瘙痒、胸闷、言语困难、恶心、失听、眩晕、寒战、腹痛、排便感及焦虑。

2.过敏反应

按病变范围可分为局部和全身两种。主要有两种形式：一种是在用药当时就发生，称为速发反应；另一种是潜伏半小时甚至几天后才发生，称为迟发反应。

3.常见引起过敏反应的药物

（1）潜在高风险　紫杉醇类如紫杉醇、多西他赛；铂类如奥沙利铂、卡铂。

（2）中度危险性　蒽环类药物如多柔比星、表柔比星、柔红霉素。

（3）低危险性　博来霉素、环磷酰胺。

（4）生物治疗药物　干扰素、西妥昔单抗、贝伐组单抗。

（二）预防及处理

（1）去除病因　必须首先采取的步骤是停用一切可疑的致病药物。

（2）支持疗法　给患者以有利的条件，避免不利因素，以顺利地度过其自限性的病程。

（3）可靠的静脉通道

（4）抢救工具的准备　氧气、心电监护、除颤机、常用抢救药品。

（5）预防用药　（化疗前30min）。

（6）BLM、L-ASP应在用药前，先给1次试验剂量，进行安全试验。

（7）紫杉醇类药物均必须进行抗过敏预处理；在紫杉醇治疗前12h口服地塞米松10mg，治疗前6h再口服地塞米松10mg。

（8）过敏反应的紧急处理

a.中止输入；

b.肌注者，应在注射旁注射肾上腺素以减慢药物的吸收；

c.若注射部位在四肢，还可使用止血带，以减少血液回流。

（三）处方

处方一：0.1％肾上腺素0.5～1.0ml　ih

处方二：苯海拉明　50mg　im

处方三：地塞米松　10～20mg　iv

说明：a.肾上腺素为抢救过敏性休克的首选用药，可每15～20min重复，直至反应消退或总共给药6次。

b.糖皮质激素，亦可选用氢化泼尼松。

c.多巴胺用于恢复并维持正常血压。尤其低血压而用肾上腺素效果欠佳，可选用多巴胺20mg加入5％葡萄糖注射液250ml中静脉滴注，开始时按75～100μg/min滴入，后根据血压情况可加快速度和加大浓度，但最大剂量不超过每分钟500μg治疗。

d.微注泵入多巴胺选择单独一条静脉通路，根据血压从1～2ml/h调整入速，直到血压达到所需控制目标。

e.氨茶碱，磷酸二酯酶抑制剂，可松弛支气管平滑肌而平喘。对于有喘鸣而用肾上腺素无效，可给予氨茶碱缓解症状，注意监测血药浓度。

八、化疗药物外渗

化疗药物外渗是指静脉输液过程中，抗肿瘤药物进入静脉管腔以外的周围组织，引起组织反应，注射区域可出现较严重的溃疡甚至坏死、栓塞性静脉炎，还可由于瘢痕形成和挛缩造成相应肢体出现神经损伤和关节功能丧失的组织萎缩。化疗药物外渗的原因有：静脉穿刺造成血管壁损伤或创伤；导管在静脉内移位、渗漏、破裂、打折；近期静脉穿刺部位的远端静脉给予发疱性药物等。

（一）临床表现

1.症状体征

疼痛，典型的疼痛是烧灼痛、刺痛，给药局部皮肤发红，肿胀，静脉通路无血液回流，如发疱性药物外渗没有得到治疗，1～2周内出现水疱和剥脱，伴随组织坏死。

2.分级

（1）根据美国静脉输液护理学会制定的静脉炎分级标准（表1-5）。

（2）药物外渗分级

0级：无任何临床症状。

1级：皮肤苍白，水肿范围的最大处直径小于2.5cm，皮肤发凉，伴 有或不伴有疼痛。

2级：皮肤苍白，水肿范围的最大处直径小于2.5～15cm，皮肤 发凉，伴有或不伴有疼痛。

3级：皮肤发白，半透明状，水肿范围的最大处直径小于15cm，皮 肤发凉，轻至中度疼痛，可能伴麻木感。

4级：皮肤发白，半透明状，皮肤紧绷，有渗漏，皮肤变色，有瘀 斑、肿胀，较深的凹陷性水肿，水肿范围的最大处直径小于 15cm，循环障碍，中至重度疼痛。

3.根据外渗引起局部组织损害程度分类

（1）腐蚀性药物（发泡性化疗药物） 　外渗后可引起局部组织发疱、溃疡、坏死。如长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、多柔比星、表柔比星、柔红霉素、丝裂霉素、氮芥、更生霉素、顺铂（浓度＞0.5mg/ml）等。

（2）刺激性化疗药物　能引起注射部位疼痛，可有局部炎症、静脉炎以及局部过敏反应。如依托泊苷、米托蒽醌、紫杉醇、博来霉素、5-FU、顺铂（浓度＜0.5mg/ml）、脂质体柔红霉素、异环磷酰胺、环磷酰胺等。

（3）非刺激性药物　对局部组织没有溃疡、坏死等不良反应。如塞替哌、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、平阳霉素、吉西他滨等。

（二）预防及处理

1.化疗药物外渗的预防

减少化疗药物的外渗，关键在于加强对使用化疗药物的医生和护士进行专业培训。使用腐蚀性化疗药物时，避免外渗的发生重在预防。

（1）用生理盐水建立静脉通路。

（2）确保静脉通路末端在血管内，回血良好。

（3）静脉注射时边抽回血边输注，静脉滴注时，输注前后及滴注过程中均需观察回血及局部皮肤有无渗出情况，输注后输入生理盐水或葡萄糖液；有报道，在输入长春瑞滨前后用生理盐水100ml+地塞米松5mg+利多卡因100mg静脉滴注，可减少静脉炎的发生。

（4）先输注等渗或刺激性弱的药物，后输液高渗或刺激性强的药物，两种药物之间应用生理盐水或5％葡萄糖液冲洗管道。

（5）输液过程加强观察，并询问患者注射部位是否疼痛，如疑似肿胀或患者主诉疼痛或烧灼感，需拔出重新注射，必要时按化疗外渗处理。

（6）做好患者宣教。告知患者输液部位出现痛感、局部隆起、输液不畅等要及时汇报护士。输注发疱剂时，减少患者的活动。

2.化疗药物外渗的处理

化疗药物外渗可发生于外周性化疗，也可发生于中心静脉插管化疗。中心静脉插管外渗的原因包括：继发于中心静脉插管内纤维蛋白鞘或血栓的反流；针从静脉通道中滑出；中央静脉插管损坏、破裂或分离；插管在静脉中移位。低刺激性化疗药物外渗可按化学性静脉炎法处理。发疱性和刺激性强的化疗药物外渗按以下方法处理。

（1）一旦疑有外漏或已发生外漏，应马上停止注射，保留针头，中心静脉导管者必要时拍胸部X线片，确认渗漏原因及影响范围。

（2）从原静脉抽吸，抽出残留在针头、输液管中的药物，或疑有外渗部位的药液。

（3）再从原静脉通路滴入解素剂，无解毒剂的，可直接行局部封闭治疗。

（4）持续局部冰敷12～24h，冰袋及时更换（奥沙利铂外漏一周内禁止冷敷）。

（5）局部可涂氢化可的松（或地塞米松）软膏，24h后局部应用金黄散加蜂蜜外敷、喜疗妥软膏或用50％硫酸镁溶液湿热敷。

（6）抬高患肢，减少水肿。

（7）密切观察及时报告医师，详细记录渗漏情况，防止渗漏部位坏死、溃疡。

（8）局部组织若出现溃疡、皮肤坏死使用溃疡贴等，按压疮处理原则处理。严重者，可请外科会诊，清除坏死组织或考虑手术植皮治疗。

（三）处方

处方二：

处方三：

50％硫酸镁　　　　　　　　 湿敷

或磺胺嘧啶银乳膏（冷酸）　　 外敷

或如意金黄散调蜂蜜　　　　　 外敷

或多磺酸黏多糖乳膏（喜疗妥）　 外涂

或水胶体敷料　 外贴

说明：a.经受累侧静脉注射。

b.有解毒剂的，应使用相应的解毒剂，然后用解毒剂加利多卡因溶液进行局部环形封闭;无解毒剂的，可直接用2％利多卡因5ml+地塞米松5mg+生理盐水10ml（根据外渗范围适当增加）局部环形封闭。局部环形封闭方法：常规消毒皮肤后用7号头皮针在距离外渗范围外缘2～3cm处行环形封闭，再调整针尖角度分别向外渗中心封闭，覆盖无菌纱布。

c.将纱布放入50％硫酸镁溶液内充分浸泡后，取出敷于患处，在纱布或脱脂棉之上放置温水袋即可。冷敷时直接用硫酸镁溶液贴敷患处。外敷的时间每次15min左右，每日外敷的次数根据硬结大小及炎性反应轻重而灵活掌握。

d.直接以乳膏涂敷创面，约1.5mm厚度，l～2d换药1次。

e.如意金黄散加蜂蜜外敷可以预防和治疗化疗性静脉炎。用法：如意金黄散加蜂蜜调成糊状，均匀涂抹于静脉炎部位，厚度约2～3mm，范围要大于炎症部位，外用保鲜膜包裹，每天更换1次，持续3～5d。

f.喜疗妥：在静脉输液前沿静脉走向涂抹喜疗妥软膏，对化疗性静脉炎有良好的预防作用。用法：乳膏涂在患处并轻轻按摩，一日1～2次。

g.水胶体敷料贴在静脉炎部位：水胶体敷料可形成闭合环境，在局部皮肤形成低氧张力，刺激组织释放巨噬细胞及白细胞介素，促进局部血液循环，加速炎症消退。可用于治疗静脉炎。

九、皮疹

药物性皮疹是一种以皮肤隆起、红肿甚至溃烂等为特征的皮肤损害，与药物的药理作用、毒性作用、过敏反应、人的特异体质等密切相关。多数抗癌药物如紫杉醇、博来霉素等，分子靶向类药物如西妥昔单抗、利妥昔单抗等均可导致皮疹。

（一）临床表现

1.症状体征

最常见表现为一过性红斑和荨麻疹，通常分为局部和全身性两种。在用药后数小时内出现，持续数小时后消失，有时也可用药数天后发生，表现为迟发性过敏反应症状，引起严重的剥脱性皮炎。

2.分类

（1）分为两类　一类属变态性，与药物作用及剂量无关；另一类属非变态性，与药物作用及剂量有关。

（2）按严重程度分级

1级　散在斑疹、丘疹、红斑，但无症状。

2级　散在斑疹、丘疹、红斑，伴有瘙痒或其他相关症状。

3级　有症状的全身性斑疹、丘疹或疱疹。

4级　剥脱性皮炎或溃疡性皮炎。

（二）预防及处理

（1）药疹的潜伏期短者数分钟，长者数周甚至数月，多数是短者。当用药后骤然出现皮疹或用药期间不明原因出现皮疹应考虑为药疹，同时不可忽略潜伏期长的因果关系，做好鉴别诊断。

（2）停药后可很快好转或迅速消退，但再次服用同一致敏药物又可复发，若复发时其发生部位及皮损形态大致与上一次相似，具有特征性意义。

（3）避免阳光直射和皮肤干燥，忌用刺激性的护肤用品，阳光直射会加重皮疹。

（4）避免使用刺激性强的食物等。

（5）禁忌搔抓皮疹，以免破溃引起感染。

（6）有合并感染则要局部甚至全身使用抗生素。

（三）处方

处方一：润肤露或凡士林　外用

处方二：激素类软膏、外用维A酸类软膏　外用

处方三：异丙嗪（非那根）12.5mg　po　tid

或西替利嗪（仙特敏）　10mg　po　qd

或氯苯那敏（扑尔敏）　4mg　po　qn

说明：a.处方一有改善皮肤干燥的作用。

b.处方二对过敏性皮疹可能有效。

c.处方三对改善瘙痒有效。

十、手足综合征

手足综合征（hand-foot syndrome，HFS）又称掌跖感觉丧失性红斑综合征（ palmar - planter erythrodysesthesia syndrome，PPES），是手掌-足底感觉迟钝或化疗引起的肢端红斑，是一种皮肤毒性，主要发生于受压区域。肿瘤患者在接受化疗或分子靶向治疗的过程中出现。常见药物：卡培他滨（希罗达，发生率在50％以上）、阿糖胞苷、环磷酰胺、多西他赛、长春瑞滨等。

（一）临床表现

1.症状体征

进行性加重的皮肤病变，手部较足部更易受累。首发症状为手掌和足底皮肤瘙痒，手掌、指尖和足底充血，继而出现指/趾末端疼痛感，手/足皮肤红斑、紧张感，感觉迟钝、麻木，皮肤粗糙、皲裂，少数患者可有手指切指样皮肤破损，出现水疱、脱屑、脱皮、渗出、甚至溃烂，并可继发感染。患者可因剧烈疼痛而无法行走，严重者可丧失生活自理能力。

2.分级

（1）NCI 标准分为3级

1级：轻微的皮肤改变或皮炎（ 如红斑、脱屑） 伴感觉异常（ 如麻木感、针刺感、烧灼感），但不影响日常活动。

2级：如前皮肤改变伴疼痛，轻度影响日常活动，皮肤表面完整。

3级：溃疡性皮炎或皮肤改变伴剧烈疼痛，严重影响日常生活，明显组织破坏（ 如脱屑、水疱、出血、水肿） 。

（2）WHO 标准分为4级

1级：手足感觉迟钝/感觉异常，麻刺感，可见红斑，组织学可见表皮网状组织血管扩张。

2级：持物或行走时不适，无痛性肿胀或红斑，还可出现红肿。

3级：掌和跖部痛性红斑和肿胀，甲周红斑和肿胀，可见皮肤皲裂，组织学表皮见孤立坏死的角质细胞。

4级：脱屑、溃疡、水疱、剧烈疼痛、可见水疱，组织学示表皮完全坏死。

（二）预防及处理

1.手足综合征的预防和治疗

（1）日常生活中尽量避免手部和足部的摩擦、受压及接触高温物品，如患者不要穿紧、不合脚的鞋，避免激烈的运动和体力劳动，减少手足接触热水的次数，包括洗碗碟和热水澡，戴洗碗手套并不能减轻伤害，因为橡胶会储存热量，损害手掌的皮肤。

（2）使用能减震的鞋垫，在家可以穿拖鞋，坐或躺的时候将手和脚放在较高的位置。

（3）在医生的指导下服用维生素B6和塞来昔布（西乐葆）。

（4）保持手足皮肤湿润有助于预防和使病灶早日痊愈。将双手和双足用温水浸泡10min后抹干，再涂上护肤霜。

（5）避免在阳光下曝晒。出现手足综合征时，出门应涂抹防晒指数至少为30的防晒霜，冬天晒太阳也只能在有阳光的窗户后晒晒太阳。

（6）避免进食辛辣、刺激性食物。

（7）必要时在医生指导下使用抗真菌或抗生素治疗。

（8）嘱患者如果出现水泡要请医务人员处理。出现脱皮时不要用手撕，可以用消毒的剪刀剪去掀起的部分。

（9）1级HFS的患者可在采取上述措施的同时，继续使用原来用药剂量，2～3级HFS需停药后进行剂量调整。

2.剂量调整

发生手足综合征后药物剂量的调整（以卡培他滨为例，见表1-6）。

（三）处方

处方一：维生素B6　100mg　po　tid

处方二：塞来昔布（西乐葆）　0.2g　po　bid

处方三：维生素E　100mg　po　tid

说明：a.口服卡培他滨同时配合口服大剂量维生素B6 300mg/d，可以减少手足综合征的发生，同时缓解症状。

b.体内5-FU经双氢嘧啶脱氢酶（DPD）分解代谢，产生α-氟-β-丙氨酸（FABL）代谢产物，这种代谢产物在末梢血管的堆积引起神经毒性，给予塞来昔布（COX-2特异性抑制剂）治疗，手足综合征发生率和严重程度明显下降。

（陈强　翁桂珍）