第五节　肿瘤内科治疗原则及工作程序

肿瘤内科治疗在肿瘤综合治疗的地位越来越重要，但治疗药物包括化疗、靶向治疗、免疫治疗药物都有一些不良反应，不适当的使用可能造成严重的不良后果。因此，肿瘤内科治疗是一种特殊治疗，从事肿瘤内科治疗的医师必须经过严格的专业训练，而治疗方案须由有肿瘤内科工作经验的高级职称的医师制订。肿瘤内科医师对肿瘤治疗要掌握综合治疗原则，特别是肿瘤内科治疗的适应证和禁忌证，必须熟悉药物的药效学和药动学特点，特要掌握化疗、靶向治疗、免疫治疗药物不良反应的预防与治疗。肿瘤内科工作程序包括以下几点：

一、治疗前的准备

1.评估肿瘤情况

（1）通过病理和细胞学明确疾病的病理类型，对明确病理类型的应进行免疫组化和基因检测以进行分子分型（如乳腺癌的激素受体，乳腺癌、胃癌的Her-2的表达状态，肠癌的K-ras、N-ras、B-raf基因，MSI状态，肺癌的EGFR、ALK融合基因、ROS1、C-MET、突变状态等）根据分子分型制订治疗方案；肿瘤相关指标（CEA、Cyfra21-1、CA199、 CA153、CA125、AFP、HCG、PSA等） 。

（2）通过病史、体格检查、影像学检查等明确疾病的分期、发展趋向，制订综合治疗计划；获取基线数据，便于治疗后疗效评价，在疗效评估时用同一种检查方法。

（3）结合功能性检查了解疾病对机体的影响，是否肿瘤损害重要脏器功能、是否造成肿瘤急症、是否造成治疗后溶瘤综合征等急症的风险增高等。

（4）接受化疗或免疫抑制治疗前乙肝筛查。

所有患者应行乙肝两对半检查，HBsAg、HBeAg、HBcAb阳性，应查HBV DNA。

慢性HBV感染患者合并肿瘤时，接受细胞毒性或免疫抑制药治疗期间或紧随其后发生的HBV复制（HBV DNA升高10倍以上） ，原因是应用细胞毒药物及免疫抑制药后抑制了控制HBV复制的免疫机制，导致病毒在肝细胞内大量复制，当恶性肿瘤病情得到控制后，免疫功能逐渐恢复，细胞毒性T淋巴细胞杀伤感染乙肝病毒的肝细胞，导致大量肝细胞破坏，从而发生急性肝炎甚至暴发性肝炎。急性HBV再激活的患者中超过5％将死于肝衰竭。易引发HBV再激活的抗肿瘤药物大致可分为2类:①传统的细胞毒性药物，其中皮质类固醇和蒽环类药物与病毒再激活的相关性最为显著；②与抗B、T细胞单克隆抗体治疗相关的生物制剂，如利妥昔单抗。

2005年《慢性乙型肝炎防治指南》对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制药（特别是肾上腺糖皮质激素）治疗的HBsAg阳性者，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定，每日100mg。

停止化疗和免疫抑制药治疗后，应根据患者病情决定拉米夫定停药时间。

对拉米夫定耐药者，可改用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 （酸） 类似物。

核苷 （酸） 类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应十分注意。

2.评估患者身体状况

对患者的一般状况，体能状态进行正确评估，明确有无基础疾病及其严重程度，预测患者对治疗的耐受性，心、肺、肝、肾和骨髓功能尤为重要。一般认为患者需要满足以下条件才能耐受化疗，包括一般情况良好、ECOG评分≤2，血常规中性粒细胞绝对值＞1.5×l09/L、血小板＞80×109/L、肝肾功能无明显异常。使用有心脏毒性药物前要检查心电图及心功能。以下情况时禁用化疗或需谨慎考虑化疗药物的种类与剂量，包括高龄、一般状况差、心肺肝肾和肾上腺等脏器功能异常、明显的造血功能不良（贫血、白细胞或血小板减少）、骨髓转移或多发骨转移、既往接受过多程放化疗或大面积放疗、既往放化疗后骨髓抑制严重、存在感染等并发症、存在胃肠出血或穿孔的危险；肿瘤与血管关系密切、化疗后可能发生肿瘤溶解综合征等。使用抗血管生成靶向药物前要评估是否有出血风险。

3.与患者及家属沟通

向患者及家属充分交代肿瘤的预后、不同治疗方法可能达到的疗效和可能引起的不良反应或风险，对毒副作用较大的化疗、靶向治疗、免疫治疗、其他价格昂贵的治疗、应用时间不长而远期毒性尚待进一步认识的新药等，更应着重说明。了解患者及家属的心理状况、经济承受能力以及治疗意愿和期待值等。让患者及家属参与治疗决策，可以提高治疗依从性，减少医疗纠纷，同时也是个体化治疗的体现。

4.制订治疗计划

综合病种、分期、分子分型，明确治疗目的是根治还是姑息，综合患者身体状况进行正确评估，权衡利弊，即不同治疗方法可能达到的疗效和可能引起的不良反应，还有患者及家属的治疗意愿、经济承受能力等制订综合治疗方案。

5.签署化疗、靶向治疗知情同意书

向患者及家属交代具体治疗方案的可能疗效和不良反应，请患者或已得到委托授权的家属或监护人签署化疗或靶向治疗知情同意书。

二、治疗方案的实施

填写化疗或靶向治疗前计划、化疗观察表。核实上文提到的治疗前诸项准备工作已就绪。开出化疗或靶向治疗处方及用药医嘱。核实重要的化疗毒性解救药物（如四氢叶酸）的剂量和使用时间，并确认药品已经到位。核实医嘱的执行情况，并观察是否有毒副作用出现。

三、毒副作用的监测

医生必须熟悉治疗方案的各种不良反应及其处理方法。根据方案进行不同不良反应的监测。在化疗期间，一般每周查血常规2～3次，每周期至少查肝肾功能、心电图1次，必要时增加检查次数，心脏彩超等其他检查按需要进行。

如使用紫杉类和单克隆分子靶向药物时均有致超敏反应的可能，表现为气短、全身荨麻疹/瘙痒、血压改变等症状。用药前应给予抗过敏预处理，包括：地塞米松、苯海拉明、西咪替丁等药物。用药全程应给予心电、血压监护。如使用伊立替康化疗，可能引起迟发性腹泻，在化疗前应做好健康教育，并为患者备好洛哌丁胺（易蒙停），告知注意事项和使用方法，一旦发生腹泻，及时和医生联系。如果应用粒细胞集落刺激因子，至少应在停止用药48h后才能开始下一周期化疗，并且在化疗药物应用期间不能给药，如需预防性用药则应在化疗结束48h后应用。

四、用药剂量的调整或停止用药

1.剂量调整

化疗过程中需根据化疗副反应调整用药剂量。治疗中出现以下情况时需停止用药，并采取相应措施：Ⅲ度以上的非血液学毒性（脱发除外）、Ⅳ度血液学毒性、严重过敏反应、化疗所致的心肌损伤、中毒性肝炎、中毒性肾炎、化学性肺炎或肺纤维化、感染性发热，或穿孔、出血、栓塞、休克等严重并发症。另外，部分药物如蒽环类、博来霉素等到达累积限制剂量后终身不能继续应用。出现Ⅲ度以上的非血液学毒性（脱发除外）、Ⅳ度血液学毒性，下一周期化疗应相应减量。

2.中止化疗

就辅助治疗和部分肿瘤的姑息治疗而言，达到规定疗程后即可停止治疗。身体状况不能耐受进一步治疗的患者也应中止或暂缓治疗。对于多疗程内科抗肿瘤治疗后复发或进展的晚期患者、若无更好的治疗方法或是体能状态差无法耐受进一步抗肿瘤治疗者，最佳的支持治疗也是姑息治疗的一种选择。

五、疗效评价与方案更改

辅助治疗的病例一般缺乏近期疗效评价指标，因此评价疗效需随访确定生存时间，辅助治疗失败时需采用新的化疗方案治疗；对于晚期肿瘤患者，反映疗效的指标包括患者的症状、肿瘤缩小情况、血清肿瘤标志物的变化等。其中近期疗效指标与本阶段治疗方案调整的关系最为密切，常由肿瘤大小和血清肿瘤标志物水平的变化综合判断，目前常用RECIST评价标准来评价实体瘤的疗效。一般在2～3周期化疗后进行疗效评价（短期内迅速明确进展者除外）。对于晚期患者的姑息性治疗，只要未进展就可维持原方案，但对某些可治愈性疾病、如果一定周期后未达完全缓解，则需要更改化疗方案。

六、治疗后的随访

肿瘤患者治疗后的长期随访对评价疗效是非常重要的，随访时除确定肿瘤是否复发外，还应关注治疗的远期毒性及患者的生活质量。

七、化疗及靶向治疗的注意事项

（1）治疗前所有患者必须有明确的诊断，一般应当有病理或细胞学诊断。多数抗肿瘤药物均有一定毒性，所以不能作“诊断性治疗”或安慰剂，以免给患者带来不必要的损失，靶向治疗前因检测相应的基因状态以选择对应的靶向药物。

（2）必须强调基于循证医学的规范化治疗，但治疗的规范并不是僵化的体系，而是根据患者的身体状态、肿瘤的特征和治疗的特性来制订最佳治疗方案即个体化治疗，让患者得到最合适的治疗。对目前尚无标准治疗或标准治疗疗效不满意的患者，应鼓励其积极参加临床研究。

（3）患者需要一般状况较好ECOG评分0～2分，血象和心、肝、肾等重要脏器功能正常才能耐受抗肿瘤治疗。

凡有以下情况者应当谨慎考虑药物和剂量：

① 年老体弱；

② 以往接受过多程化疗或（及）放疗；

③ 肝肾功能异常；

④ 明显贫血；

⑤ 白细胞或（及）血小板减少；

⑥ 营养不良；

⑦ 肿瘤导致多发骨转移；

⑧ 肾上腺功能不全；

⑨ 有发热、感染或其他并发症；

⑩ 心肌病变；

⑪ 过敏体质；

⑫ 有出血倾向；

⑬ 食管、胃肠有穿孔倾向者；

⑭ 已经有明显恶液质的患者除非所患是敏感肿瘤，难以耐受抗肿瘤治疗的不良反应者。

八、 抗肿瘤药物的不良反应

按出现的时间一般分为：

（1）急性和亚急性不良反应　指在用药后当时和疗程内出现的过敏、恶心呕吐、腹泻、血液学毒性、肝肾功能损害、手指麻木、皮疹、手足综合征和脱发等。

（2）远期不良反应　指在停药后甚至停药后多年出现的不良反应，包括神经毒性、造血功能障碍、间质性肺炎、心脏毒性、内分泌失调、畸胎、不育症、第二种肿瘤等。

在治疗出现下列情况时应当立即停药，并采取必要的措施：①呕吐频繁影响进食或电解质平衡；②腹泻超过每日5次或出现血性腹泻；③任何3级以上的不良反应；④心肌损伤；⑤中毒性肝炎；⑥中毒性肾炎；⑦化学性肺炎或肺纤维变；⑧穿孔、出血、栓塞、休克等严重并发症。

抗肿瘤药物的不良反应的严重程度按NCI分为4级，参见表1-3。

（林小燕）