4.1　常用的烷基化试剂——卤代烷

卤代烷是一类比较活泼的烷化剂，比醇的活性高许多。对于某些难烷化的芳胺，常常需要用卤代烷作烷化剂。在烷基化过程中，卤代烷的结构对反应活性有很大的影响。

卤代烷烃中烷基相同时，卤素原子不同，反应活性也不同，活性大小顺序为：

R—I＞R—Br＞R—Cl

卤代烷中卤素原子相同，而烷基不同时，反应活性大小顺序为：

苄氯活性最大，在少量氯化锌等不活泼的催化剂存在下即可进行反应，甚至是铝、锌这样弱的催化剂也可催化烷基化反应的发生。氯甲烷活性最差，必须用大量的氯化铝，且在加热的条件下才能与芳环发生烷基化反应。

各种卤代烷中，氯代烷是最常用的烷化剂，价廉易得，例如氯甲烷和氯乙烷等。当氯代烷不够活泼时，才使用溴代烷。如氯乙烷沸点只有12.5℃，使用其进行烷基化反应要在镀银的高压釜中进行，而溴乙烷（沸点38.4℃）在常压就可以进行N-乙基化反应。

4.1.1　卤代烷用作C-烷基化试剂

C-烷基化反应是在催化剂存在下进行的。能作为此类反应的催化剂种类很多。通常工业上使用的有两大类：一类是路易斯酸，主要是金属的卤化物，如AlCl3、FeCl3、SbCl5、SnCl4、BF3、TiCl4和ZnCl2等，其中最常用的是三氯化铝；另一类是质子酸，其中最主要的是HF、H2SO4、P2O5、H3PO4和阳离子交换树脂。此外，还有一些其他类型的催化剂，如酸性氧化物、有机铝化合物、硅烷等。无水三氯化铝是各种Fiedel-Crafts反应中使用最广泛的催化剂，它由金属铝或氧化铝和焦炭定温下与氯气作用而制得，一般制成粉状或小颗粒状。无水三氯化铝具有很强的吸水性，遇水会立即分解，放出氯化氢和大量的热，同时结块并失去活性。

卤代烷的烷基化反应一般采用路易斯酸（如AlCl3、ZnCl2）等作为催化剂。但这些作为催化剂的路易斯酸都必须是无水的，如果这些催化剂中含有水分，催化活性就会大大降低，甚至失去催化能力。使用三氯化铝进行催化，其活泼亲电试剂的生成可用下式表示：

在这个过程中，三氯化铝的作用是接受电子形成带负电荷的碱性试剂，同时使卤代烷烃转变为活泼的烷基正离子，成为亲电试剂。生成的离子对再进攻芳环发生烷基化反应。

烷基化反应常常发生碳正离子的重排，即由不稳定的碳正离子重排为更稳定的碳正离子。由于碳正离子的稳定性顺序是，因此伯烷不易生成C+，一般以分子配合物参加反应，而叔卤烷与仲卤烷则比较容易生成R+或离子对。

对于芳烃的亲电烷基化反应，其历程可表示如下：

由于烷基是给电子基，所以芳环上引入烷基后，芳环的电子云密度比原先的芳烃高，使芳环活化。例如苯分子中引入乙基或异丙基后，它们进一步烷基化的速率比苯快1.5～3.0倍。因此苯在烷基化时生成的单烷基苯很容易进一步烷基化成为二烷基苯或多烷基苯。通常单烷基苯的烷基化速率比苯快，当苯环上取代的烷基数目增多后，反应速率变慢。为了控制三烷基苯和多烷基苯的生成量，需要控制反应原料苯和烷基化剂的用量比，常使苯过量较多，反应后再加以回收利用。

苄基氯分子中的氯比较活泼，在酸性催化剂的存在下，可向芳环引入苄基。例如，在苯和氯化锌水溶液中滴加苄基氯，可得到医药中间体二苯甲烷：

用同样的方法可以从4-氯苄基氯和苯制得医药中间体4-氯二苯甲烷。

用氯乙酸的C-烷基化反应可在芳环上引入羧甲基，用铝粉作催化剂。例如，精萘、氯乙酸和铝粉在185～218℃下搅拌5h，即得到农药和医药中间体萘乙酸：

用四氯化碳进行C-烷基化可用于制备二苯甲烷和三苯甲烷的衍生物。如将氟苯和四氯化碳在无水条件及氯化铝存在下，在-5～0℃反应3h，即可成二（4-氟苯基）二氯甲烷，将该产物在水中加热，水解制成医药中间体4，4'-二氟-二苯甲酮：

氯代正十二烷与二苯醚在无水三氯化铝存在下，60℃搅拌6h，可制得4-十二烷基二苯醚。它的二磺酸是阴离子表面活性剂。

在芳环上引入叔丁基时，一般用异丁烯（沸点-6.8℃）作C-烷化剂，但是在制备小批量精细化工产品时常用氯代叔丁烷作C-烷化剂。例如，萘和氯代叔丁烷在无水AlCl3存在下，30℃反应，得到2，6-二叔丁基萘和2，7-二叔丁基萘的混合物。

用类似的方法可以从甲苯和氯代叔丁烷制得对叔丁基甲苯：

C-烷基可发生重排，反应中的烷基正离子可重排成较为稳定形式的烷基正离子。例如：

用碳链更长的卤代烷或烯烃与苯进行烷基化反应时，烷基正离子重排的现象就更加突出，生成的烷基化产物异构体的种类也增多。

C-烷基化是可逆反应，烷基苯在强酸催化剂存在下能发生烷基的转移或歧化，苯环上的烷基可以从一个位置转移到另一个位置，或者烷基可以从一个分子转移到另一个分子上。当苯不足量时，有利于生成二烷基苯或多烷基苯；当苯过量时，则有利于发生烷基的转移，使多烷基苯向单烷基苯转化。

在一个饱和碳原子上，若连有某些不饱和官能团如硝基、羰基、氰基、酯基或苯基时，与该官能团相连的碳上的氢都具有一定的酸性。或者说这个饱和碳原子由于它们的存在而被活化了，故这类化合物被称为活泼亚甲基化合物。

含活泼亚甲基氢的化合物如乙酰乙酸乙酯、丙二酸二乙酯、2，4-戊二酮等与卤代烷的C-烷化反应可用于制备其α-H被烃基取代的衍生物。亚甲基上的活泼氢在强碱作用下脱质子形成的碳负离子，再与卤烷发生亲核取代反应而使亚甲基氢被一个或两个烷基所取代。

例如，将丙二酸二乙酯、乙醇钠的乙醇溶液，加热至回流，慢慢滴加氯丁烷，回流2h，然后常压回收乙醇，经后处理得丁基丙二酸二乙酯。

当亚甲基上有两个活泼氢时，可以在亚甲基上依次引入一个或两个烷基。在引入两个不同的烷基时，应该先引入高碳的伯烷基，再引入低碳的伯烷基。或先引入伯烷基，后引入仲烷基，因为仲烷基的空间位阻比伯烷基大，而仲烷基丙二酸二乙酯的酸性比伯烷基丙二酸二乙酯低。

亚甲基上所连基团的吸电子能力越强，则亚甲基上氢的酸性越大。如β-二酮（或称1，3-二酮）类化合物大都具有足够的酸性，用碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐就可以生成烯醇盐，与卤代烷发生烷基化反应。例如：

4.1.2　卤代烷烃用作N-烷基化剂

脂肪族、芳香族胺或氨中氮原子上的氢被烷基取代，或者通过加成而在氮原子上引入烷基的反应都称为N-烷基化反应。这是制取各种脂肪族和芳香族伯、仲、叔胺的主要方法，在工业上应用十分广泛，反应通式如下：

NH3+R—ZRNH2+HZ

R'NH2+R—ZR'NHR+HZ

R'NHR″+R—ZR'NRR″+HZ

式中，R—Z代表烷基化剂，包括醇、卤烷、酯等化合物；R、R'、R″代表烷基；Z则代表—OH、—Cl、—OSO3H等基团。

N-烷基化剂的种类很多，常用的烷基化试剂有卤代烷、醇、醚、酯、环氧化合物、烯烃、醛和酮等。卤代烷烃是N-烷基化常用的烷基化试剂，其反应活性较醇强，但价格比相应的醇高，对于需要引入长碳链的烷基，以及较难烷基化的胺类，如芳胺的磺酸或硝基衍生物，都要求采用卤代烷作烷基化剂。采用芳香族卤代烃为烷基化试剂时，卤素的邻位或对位有强烈吸电子取代基（如硝基）时，烷基化容易发生。

卤代烷进行的N-烷基化反应是不可逆的。烷化反应时生成的卤化氢会与芳胺生成盐，而芳胺的盐难以烷化，为了避免这个不利影响，在N-烷化时通常要加入与卤烷等当量的缚酸剂，例如NaOH、Na2CO3、 NaHCO3、Fe（OH）2、Ca（OH）2和MgO等。若采用活泼的卤烷，在无水状态下烷化时可以不加缚酸剂，烷化完毕后，再用碱处理，得到游离胺。这种方法可以避免卤烷的水解损失。

分子量小的卤代烷活性高于分子量大的卤烷，烷基相同时不同卤代烷反应活性由大到小的顺序为：碘代烷＞溴代烷＞氯代烷＞氟代烷。需要在胺中引入长碳链烷基时，有时需要选用溴代烷。碘代烷的价格比较昂贵，限制了它的应用，一般只限于在实验室中使用。

一般不直接采用叔卤代烷进行反应，因叔卤代烷常常会发生严重的消除反应，生成大量的烯烃。芳香族卤代烷反应活性较差，较难进行烷基化反应，往往要在强烈的反应条件下或芳环上有其他活化取代基存在时，才能进行。常用的催化剂是铜盐。如甲胺与氯苯烷基化的反应就是在高温高压下进行的：

卤代烷的烷基化反应可在水中进行，反应生成的大多是仲胺与叔胺的混合物，为了制备仲胺，则必须使用大大过量的伯胺，以抑制叔胺的生成。

溴代烷与苯胺[摩尔比为1∶（2.5～4）]混合物共热6～12h，即可得到相应的N-丙基苯胺、N-异丙基苯胺或N-异丁基苯胺。

如：用苯胺和氯乙烷置于装有氢氧化钠溶液的高压釜中，升温至120℃，压力为1.2MPa时，靠反应热可自行升温至210～230℃，压力4.5～5.5MPa，反应3h，即可完成烷基化反应。

N-乙基苯胺或N-氰乙基苯胺在90～100℃下与氯化苄作用，可得到相应的苄基衍生物。

N，N-二甲基十八胺的苄基化产物是重要的阳离子表面活性剂，制备的反应式如下：

在镀银高压釜中加入间氨基苯磺酸钠水溶液和氯乙烷，升温至釜内压力至1.4～1.5MPa，加入氢氧化钠水溶液，保持反应液近中性，最后升温至130～140℃，压力2.0～2.5MPa 到反应结束。将烷化液用NaOH处理，静置分层，下层为NaOH 水溶液，上层为N，N-二乙基间氨基苯磺酸钠水溶液，分出后可直接用于碱熔制备N，N-二乙基间羟基苯胺。

4.1.3　卤代烷用作O-烷基化试剂

O-烷基化反应是制备醚的方法之一。许多芳醚的制备不宜采用烷氧基化的合成路线，而需要采用酚羟基化（即O-烷基化）的合成路线。芳环上的羟基一般不够活泼，所以需要使用活泼的烷基化剂，例如氯甲烷、氯乙烷、氯乙酸、氯苄、硫酸酯等。

卤代烷的O-烷基化是亲核取代反应，卤代烷是亲核试剂。对于被烷基化的醇或酚来说，它们的负离子R—O-的反应活性远远大于醇或酚本身的活性。因此，通常都是先将醇或酚与氢氧化钠、氢氧化钾或金属钠相作用生成醇钠或酚钠，然后再与卤代烷反应。

ROH+NaOHRO-Na++H2O

RO-Na++XAlkROAlk+NaX

式中，R表示烷基或芳基；Alk表示烷基，X表示卤素。所用的碱又称做“缚酸剂”。当酚和卤代烷都比较活泼时，O-烷基化可以在水介质中进行，必要时可加入相转移催化剂。当醇和卤代烷都不活泼时，要先将醇制成无水醇钠或醇钾，再与卤代烷反应，即可得到良好的结果。

如果使用的卤代烷沸点较高，则需要在高压釜中进行。如在高压釜中加入NaOH水溶液和对苯二酚，再压入氯甲烷气体，密闭逐渐升温至120℃保温3h。处理后对苯二甲醚的收率可达83%。

在氢氧化钾和相转移催化剂聚乙二醇-400存在下，酚类与卤代烷的反应非常顺利，如：

用氯乙酸作烷基化剂可用于制备苯氧乙酸类的化合物。如将苯酚、氯乙酸和NaOH在甲苯-水、相转移催化剂存在下，85℃反应6h，分离出水相，酸化即可析出苯氧乙酸钠，收率为84%。

用卤代烷作烷基化试剂进行的烷基化反应，是一类非常重要的反应。用这一类反应可制备一些重要的酚醚，如：