第二部分　液体类药物制剂

第五章　液体制剂

第一节　概述

一、液体制剂的定义与特点

液体制剂是指将药物以不同的分散方法（如溶解、胶溶、乳化、混悬等）和不同的分散程度（包括离子、分子、胶粒、液滴和微粒状态）分散在适宜的分散介质中制成的液体分散体系。液体制剂具有如下特点。

1.液体制剂的优点

（1）药物以分子或微粒状态分散在介质中，分散度大，吸收快，能迅速地发挥药效。

（2）给药途径多，可内服，也可外用，如用于皮肤、黏膜和腔道等。

（3）易于分剂量，服用方便，特别适用于婴幼儿和老年患者。

（4）能减少某些药物的刺激性，如调整药物浓度，避免溴化物、碘化物等固体药物口服后由于局部浓度过高而引起的胃肠道刺激。

（5）某些固体药物制成液体制剂后，有利于提高药物的生物利用度。

2.液体制剂的缺点

（1）药物分散度大，受分散介质影响，易引起化学降解，使药效降低甚至失效。

（2）液体制剂体积较大，携带、运输、贮存都不方便。

（3）水性液体制剂容易霉变，需加入防腐剂。

（4）非均相液体制剂，药物分散度大，分散粒子具有较大比表面积，易产生物理稳定性问题。

二、液体制剂的分类

根据药物分散情况不同分为均相液体制剂、非均相液体制剂。根据给药途经和应用方式分为口服液体制剂、耳用液体制剂、眼用液体制剂等。

1.按分散系统分类

（1）均相液体制剂：为均匀分散体系，从外观看是均匀澄明溶液，药物以分子、离子状态分散于液体分散介质中，吸收速度和显效速度快，属热力学稳定体系，其中的溶质称为分散相，溶剂称为分散介质。均相液体制剂根据分散相不同分为：①低分子溶液剂，是由低分子药物分散在分散介质中形成的液体制剂，分散微粒小于1nm；②高分子溶液剂，由高分子化合物分散在分散介质中形成的液体制剂，也包括由表面活性剂形成的缔合胶体溶液，又称亲液胶体或缔合胶体溶液，分散相微粒大小为1～100nm。

（2）非均相液体制剂：为多相分散体系，其中固体或液体药物以分子聚集体、微粒或小液滴形式分散在分散介质中，属于热力学不稳定体系。非均相液体制剂分为溶胶剂、乳剂和混悬剂。各类常见液体制剂的特征见表5-1。

2.按给药途径和应用方法分类

（1）内服液体制剂：如滴剂、口服液、糖浆剂、乳剂、混悬剂、合剂等

（2）外用液体制剂：①皮肤用液体制剂，如洗剂、搽剂等；②五官科用液体制剂，如滴鼻剂、滴眼剂、洗眼剂、含漱剂、滴耳剂等；③直肠、阴道、尿道用液体制剂，如灌肠剂、灌洗剂等。

三、液体制剂的质量要求

均相液体制剂应是澄明溶液，非均相液体制剂的药物粒子应分散均匀；液体制剂浓度应准确；口服液体制剂应外观良好，口感适宜；外用的液体制剂应无刺激性；液体制剂应有一定的防腐能力，保存和使用过程不应发生霉变；包装容器应适宜，方便患者携带和使用。

四、液体制剂的常用溶剂

溶剂对药物的溶解和分散起重要作用，对液体制剂的质量影响很大，优良的液体溶剂应具备对药物具有较好的溶解性和分散性；化学性质稳定，不与药物发生反应；不影响主药的药效和含量测定；毒性小、无刺激性，无臭味且具防腐性；成本低廉等特点。

1.极性溶剂

（1）水：水是最常用的溶剂，缺点是有些药物在水中不稳定、易霉变、不宜久储。

（2）甘油：甘油不是油，有高极性和强亲水性。甘油可用于外用和内服制剂中，对酚、鞣质和硼酸的溶解度比水大。对皮肤有保湿、滋润、延长药物局部药效作用，10％甘油对皮肤和黏膜无刺激性，30％甘油有防腐性。

（3）二甲基亚砜（DMSO）：DMSO有“万能溶剂”之称，溶解范围广泛，水溶性、脂溶性及许多难溶于水、甘油、乙醇的药物皆可溶解。

2.半极性溶剂

（1）乙醇：能溶解生物碱、苷类、挥发油、树脂、色素等；与水、甘油、丙二醇可任意混合，20％以上的稀乙醇即有防腐作用，40％以上乙醇可延缓某些药物的水解；在制剂中一般用作溶剂、防腐剂、消毒杀菌剂。

（2）丙二醇：黏度、毒性和刺激性较甘油小，但有辛辣感；能溶解磺胺类药、局部麻醉药、维生素A和维生素D、挥发油等；能与水、甘油、乙醇、丙酮、乙醚、氯仿混溶，但不能与脂肪油混溶；在制剂中一般用作溶剂、润湿剂、保湿剂、防腐剂、皮肤渗透剂。

（3）聚乙二醇（PEG）：PEG-200、PEG-300、PEG-400、PEG-600、PEG-800为液体，其中PEG-300～PEG-600常用。聚乙二醇能增加药物溶解度，能与水、乙醇、甘油、丙二醇任意比例互溶；能溶解许多水溶性的无机盐和水不溶性的有机物；在制剂中一般用作溶剂、助溶剂。

3.非极性溶剂

（1）脂肪油：为常用非极性溶剂，包括花生油、麻油、豆油、棉籽油、茶油；能溶解固醇类激素、油溶性维生素、游离生物碱、挥发油、芳香族药物；多用于外用制剂，如滴鼻剂、洗剂、搽剂等；易氧化酸败，也易与碱性物质发生皂化反应而影响制剂质量。

（2）液体石蜡：能溶解生物碱、挥发油及一些非极性药物，与水不能混溶；有润肠通便的作用，可作口服制剂和搽剂、灌肠剂的溶剂，轻质型多用于外用滴鼻剂、喷雾剂等，重质型多用于软膏、糊剂中。

（3）乙酸乙酯：易氧化、变色，需加入抗氧剂，常作为搽剂的溶剂。

五、增加药物溶解度的方法

药物发挥疗效的前提是吸收，而吸收的前提是溶解。由于人体是水性机体，药物必须在水中具有一定的溶解度，才有可能通过体液的流动和传输，进入病变部位，从而发挥作用。因此，绝对不溶解的药物无法显示疗效。迄今人类所发现的化学药物，大多数在水中的溶解度不大，一定程度上限制了其药理药效的发挥。如何提高药物的溶解度，一直是药学专家研究的热门难题。

溶解度是指在一定温度下药物溶解在溶剂中达到饱和时的浓度，是反映药物溶解性的重要指标。如无特别说明，均指在水中的溶解度。常用％（w/w，g/g）表示，如咖啡因在20℃水溶液中溶解度为1.46％（w/w）。

药物在溶剂中的溶解度是药物分子与溶剂分子间相互作用的结果。若药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用力，则药物溶解度小；反之，则溶解度大，即“相似相溶”。

多数药物为有机弱酸、弱碱及其盐类，这些药物在水中的溶解度受pH值影响很大。一般向难溶性盐类的饱和溶液中加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低，这是由于同离子效应的影响。如许多盐酸盐类药物在0.9％氯化钠溶液中的溶解度比在水中低。一般来说，药物的溶解度随着温度的升高而增加，此外药物溶解度还受添加剂的影响。

目前，比较成熟的增加药物溶解度的方法有如下几种。

（1）可溶法：即把难溶性弱酸、弱碱类药物制成可溶性盐类，使之成为离子型极性化合物，增加其溶解度。

（2）潜溶法：即更换溶剂或选用混合溶剂的方法。药物在单一溶剂中的溶解能力差，但在混合剂中比单一溶剂更易溶解的现象称为潜溶，这种混合溶剂称为潜溶剂。这是由于两种溶剂分子对药物分子不同部位作用的结果。

（3）助溶法：即加助溶剂的方法。一些难溶性药物，加入第三种物质，通过形成复合物、螯合物、络合物、缔合物、复盐等形式，促使药物在水中的溶解度增加。第三种物质常被称为助溶剂。如碘在水中溶解度为1:2950，加入适量碘化钾，能配成含碘5％的水溶液，其中碘化钾为助溶剂。

常用助溶剂可分为两大类：有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸等；酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。

（4）增溶法：即使用表面活性剂作增溶剂的方法。将难溶性药物分散于表面活性剂形成的胶团中，增加了药物溶解度，所得制剂稳定性好，还可防止药物氧化和水解。对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为15～18。常用的增溶剂为非离子型表面活性剂，如聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。

（5）修饰法：即药物分子结构修饰法。在一些难溶性药物的分子中引入亲水基团以增加其在水中的溶解度。

六、液体制剂的附加剂

1.增溶剂、助溶剂

用于增加药物溶解度，内容如前所述。

2.防腐剂

水性液体制剂易被微生物污染，尤其含糖、蛋白质等营养物质的液体制剂，即使抗生素类药物液体制剂，因其抗菌谱有限，有时也会生霉长菌。

能抑制微生物生长发育的物质称为防腐剂。理想防腐剂应该具备用量小，在抑菌浓度范围对人体无毒性和刺激性；水中溶解度能达到有效抑菌浓度；抗菌谱广，最好对一切微生物有杀菌作用；性质稳定，不与制剂成分起反应，无特殊味道和气味等特点。常用的防腐剂如下所述。

（1）苯甲酸及其盐：苯甲酸未解离的分子抑菌作用强，所以在酸性溶液中抑菌效果好，最适pH值是4，常用浓度为0.03％～0.1％。

（2）羟苯酯类：也称尼泊金类，有甲酯、乙酯、丙酯和丁酯4种类型，其中丁酯抗菌力最强，溶解度最小。本类防腐剂混合使用有协同作用。酸性药液中效果好。常用浓度为0.01％～0.25％。

（3）山梨酸及其盐：起防腐作用的是未解离的分子，在pH值为4的水溶液中效果好。最低抑菌浓度：细菌为0.02％～0.04％，酵母菌、真菌为0.8％～1.2％。

（4）苯扎溴铵：又称新洁尔灭，为阳离子表面活性剂。作防腐剂使用浓度为0.02％～0.2％。

（5）醋酸氯己定：又称醋酸洗必泰，为广谱杀菌剂，用量0.02％～0.05％。

（6）其他防腐剂：如桉叶油、桂皮油、薄荷油等。

3.矫味剂

内服液体制剂应色、香、味俱佳。矫味剂系指药品中用以改善或屏蔽药物不良气味和味道的药用辅料。矫味剂一般包括甜味剂、芳香剂、胶浆剂和泡腾剂4类。

（1）甜味剂：天然甜味剂中以蔗糖、甜菊苷应用较广泛。其中蔗糖最常用，以单糖浆或果汁糖浆形式应用，常加入山梨醇、甘油等多元醇以防蔗糖结晶析出。合成甜味剂常用阿斯巴甜和糖精钠。阿斯巴甜为氨基酸类甜味剂，甜度约为蔗糖的200～400倍，味道绵软柔和，近年应用广泛。

（2）芳香剂：用以改善制剂气味的香料和香精称为芳香剂。香料由于来源不同，分为天然香料和人造香料两类。天然香料有从植物中提取的芳香挥发性物质，如柠檬、茴香、薄荷油等，以及此类挥发性物质制成的芳香水剂、酊剂、醑剂等。人造香料亦称香精，是在人工香料中添加适量溶剂调配而成，如苹果香精、橘子香精、香蕉香精等。

（3）泡腾剂：泡腾剂系利用有机酸（如枸橼酸、酒石酸）与碳酸氢钠混合，遇水后产生大量二氧化碳，由于二氧化碳溶于水呈酸性，能麻痹味蕾而矫味。用于苦、涩、咸味制剂，与甜味剂、芳香剂配合使用，清凉味佳。

（4）胶浆剂：胶浆剂具有黏稠缓和的性质，可干扰味蕾的味觉而具有矫味作用。常用的有海藻酸钠、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素（MC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）等的胶浆。常于胶浆中加入甜味剂，增加其矫味作用。

4.着色剂

着色剂能改善制剂外观颜色，用来识别制剂浓度、区分应用方法和减少病人对服药的厌恶感，尤其是选用的颜色与矫味剂若能配合协调，更易为患者接受。着色剂还可用于标识药物类别，凸显企业文化，起到警戒、醒目、安抚等作用。

（1）天然色素：常用的有植物性和矿物性色素。植物性色素有甜菜红、胭脂红、姜黄、胡萝卜素等，矿物性色素有氧化铁（棕红色）等。

（2）合成色素：人工合成色素的特点是色泽鲜艳、价格低廉，但大多数毒性较大，故用量不宜过多。我国批准的内服合成色素有苋菜红、柠檬黄、胭脂红、胭脂蓝和日落黄，通常配成1％贮备液使用，用量不得超过万分之一。外用色素有伊红、品红、美蓝、苏丹黄G等。

5.其他附加剂

（1）抗氧剂：如焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等。

（2）pH值调节剂：如硼酸缓冲液、磷酸盐缓冲液等。

（3）金属离子络合剂：如依地酸二钠等。