第三节 免疫分子

免疫分子是指与免疫应答有关的分子。免疫信息传递主要靠小分子多肽（如细胞因子）和有关受体完成。免疫分子是免疫应答的重要物质，主要包括免疫球蛋白、补体、免疫膜分子、细胞因子、主要组织相容性复合体及其编码分子等。本节主要介绍主要组织相容性复合体及其编码分子、细胞因子。

一、主要组织相容性复合体

（一）主要组织相容性复合体的概念

组织相容性是指相同种属不同个体间进行组织移植时存在着排斥现象，于是把这种器官或组织移植时供者与受者之间相互接受的程度称为组织相容性，相容则不排斥，不相容则出现排斥反应。20世纪40年代，科学家发现，移植成功与否是由供体与受体细胞表面组织抗原的特异性决定的，若两者的抗原相似性越高，移植物就越容易被受体相容，亦即同种异体间的排斥反应本质上是一种免疫应答。这种代表个体特异性的同种异体抗原就称为组织相容性抗原。至20世纪中叶，发现组织相容性抗原系统多达20个以上，其中，能引起快而强烈排斥反应的抗原称为主要组织相容性抗原系统，引起慢而弱排斥反应的抗原则称为次要组织相容性抗原系统。通过在不同近交系小鼠之间进行皮肤移植实验，发现移植排斥反应是由多基因决定的。在哺乳动物，编码MHS的基因位于同一染色体上，是一组紧密连锁的基因群，称为主要组织相容性复合体（MHC）。所有脊椎动物都被证实有MHC，但命名不同，其中人类MHC又称为人类白细胞抗原（HLA）复合体，编码的产物即HLA抗原或HLA分子。

（二）HLA复合体基因的组成

HLA复合体定位于人类第6号染色体短臂，全长约为3600kb，共224个基因座位，其中能表达产物的功能性基因有128个，是迄今已知人类基因组中遗传多态性最高的基因复合体。传统上从着丝点起将HLA复合体依结构、功能及抗原性不同分成3类基因区（图4-3）。

1．HLA-Ⅰ类基因区 包括HLA-B、C、A3个亚区，分别编码HLA-B、C、A3种抗原（HLA-Ⅰ类抗原）。此区还包括随后发现的HLA-E、F、G等基因，在群体中多样性（序列变异）较少，参与母胎界面耐受等功能。

2．HLA-Ⅱ类基因区 包括经典的HLA-DP、DQ、DR3个亚区，分别编码HLA、DP、DQ、DR3种抗原（HLA-Ⅱ类抗原）。此区还包括LMP、TAP、HLA-DM、HLA-DO等位点，其产物参与抗原肽的加工、转运。

3．HLA-Ⅲ类基因区 包括C4、C2、B因子等补体因子编码基因。

（三）HLA复合体的遗传特征

HLA复合体具有一些有别于其他基因的遗传特征，主要有：①高度多态性，即在人群中同一基因座位上有两个以上的复等位基因，事实上在HLA-DR、B、A等位点复等位基因为数众多；②单元型遗传，即同一染色体上的HLA等位基因作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代，并显示出共显性表达的特性；③连锁不平衡：两个或两个以上基因座位的等位基因同时出现在一条染色体上的概率高于或低于随机出现概率称为连锁不平衡。生物随着进化其MHC又表现出越来越大的多态性，揭示MHC必定有着重要的生物功能。有关HLA-Ⅰ类抗原和HLA-Ⅱ类抗原的结构、分布与功能将作为讨论的重点。

（四）HLA的结构、分布及生物学功能

1．HLA的结构HLA-Ⅰ类抗原（分子）是由重链（α）和轻链（β）组成的异源二聚体。β链以非共价键与α链结合，对于HLA-Ⅰ类抗原在细胞膜上的稳定表达十分重要。HLA-Ⅱ类抗原（分子）是由α、β链以非共价键构成的异源二聚体（图4-4）。

（1）HLA-Ⅰ类抗原可分为4个功能区：①肽结合区：由远膜端的α1、α2功能区构成，呈槽状结构，其氨基酸序列的变化大。沟槽内可容纳8～12个氨基酸残基组成的抗原短肽。②免疫球蛋白样区：由α3与β2m（β2微球蛋白）共同组成，α3与免疫球蛋白恒定区具有同源性，与T细胞的CD8分子识别结合。③跨膜区：约含25个氨基酸残基，组成α螺旋穿过脂质双分子层。④胞内区：参与细胞内外信号传递。

（2）HLA-Ⅱ类抗原可分为4个功能区：①肽结合区：由远膜端的α1、β1功能区构成，呈槽状结构，其氨基酸序列的变化大。由于两条链的末端是开放的，故沟槽内可容纳较长的（13～18个）氨基酸残基组成的抗原肽。②免疫球蛋白样区：由α2和β2共同组成，两者均与免疫球蛋白恒定区具有同源性，与T细胞的CD4分子识别结合。③跨膜区：两条链借此结构将HLA-Ⅱ类抗原结合锚定在细胞膜上。④胞内区：参与细胞内、外信号的传递。

2．HLA抗原的分布HLA-Ⅰ类抗原广泛分布于所有有核细胞（含血小板和网织红细胞）的表面。不同组织细胞表达Ⅰ类抗原的水平不同，成熟的红细胞、神经细胞和成熟的母胎表面滋养层细胞一般不表达，淋巴细胞表面的表达量最高，巨噬细胞、树突细胞及中性粒细胞也高表达Ⅰ类抗原，其次为肺、肝、肾、皮肤等组织细胞。HLA-Ⅰ类抗原的表达与细胞的分化阶段有关。生理状态下，HLA-Ⅰ类抗原主要在抗原呈递细胞（APC）、激活的T细胞及单核细胞表面表达，内皮细胞、精子细胞表面亦有少量Ⅱ类抗原表达。但有些组织在病理状态下，如在病毒感染或干扰素诱导状态下，也可以表达HLA-Ⅱ类抗原。HLA-Ⅰ/Ⅱ类抗原主要表达在细胞的表面，但也可以以可溶性形式出现在血清、尿液、唾液、精液及乳汁中。

3．HLA的生物学功能HLA的生物学功能与其编码基因的多态性、结构的复杂性以及分布密切相关。其功能主要有：①参与抗原的处理与呈递；②参与免疫应答的调节；③参与T细胞的分化过程；④诱导同种导体移植排斥反应。

（五）HLA在医学上的意义

1．HLA与器官移植的关系 器官移植是现代医学重要的治疗手段之一。移植排斥反应的本质是免疫应答，故移植器官长期存活的关键在于供者和受者之间的HLA型别是否相符，即HLA各基因位点上相同的等位基因数目。一般移植物存活率由高到低的顺序是同卵双胞胎＞同胞＞亲属＞无亲缘关系者。

2．HLA与输血反应的关系 临床上发现，多次接受输血的患者可发生非溶血性输血反应，主要表现为发热、白细胞减少与荨麻疹。这是由于患者多次接受输血后体内产生抗白细胞和抗血小板的HLA抗体所致。供血者血液中如含较高效价的抗体，亦可引起输血反应。因此，对于多次接受输血者应注意选择HLA抗原相同或不含有HLA抗体的血液，以免发生此类输血反应。

3．HLA异常表达与疾病的关系HLA-Ⅰ类抗原表达异常时可出现肿瘤：在许多人类肿瘤及肿瘤衍生的细胞株上已发现HLA-Ⅰ类分子表达缺失或密度降低，或特异性发生了改变，使Tc细胞不能对其识别，从而逃避了Tc细胞对肿瘤细胞的杀伤。HLA-Ⅱ类抗原异常时可出现自身免疫病：在正常情况下不表达HLA-Ⅱ类抗原的细胞，可由于感染等影响而导致自身免疫病。如1型糖尿病患者的胰岛β细胞有HLA-Ⅱ类分子异常表达，该表达将自身抗原呈递给自身反应的T细胞，从而启动自身免疫应答，导致迁延不愈的自身组织损伤。另外，带有某些特定HLA抗原的个体易患某一疾病，通过对患者群和健康人作HLA分型后，用统计学的方法加以判别，已发现多种疾病与HLA相关。例如，强直性脊柱炎中有90%以上患者有HLA-B27抗原，有HLA-DR4者易患类风湿关节炎。研究HLA与疾病的关系，有助于对某些疾病的诊断、预测、分类及预后的判断。

4．HLA与法医学的关系HLA分子是个体的特异性生物学标志，且终生不变。同时，由于HLA系统的高度多态性，在无血缘关系的人群中，HLA表现型完全相同者是极其罕见的。在同一家庭内HLA的遗传是以单体为单位从亲代遗传给子代，子代的两个HLA单体型各来自双亲一方。因此。借助HLA基因型或表型的检测分型技术，可以鉴定亲子关系，在法医上可以进行个体识别。

知识拓展

超急排斥是器官移殖排斥类型之一。超急排斥反应一般在移植后24h内发生。目前认为，此种排斥主要由于ABO血型抗体或抗HLA-Ⅰ类分子抗原的抗体引起的。受者反复多次接受输血、妊娠或既往曾做过某种同种移植，其体内就有可能存在这类抗体。在肾移植中，这种抗体可结合到移植肾的血管内皮细胞上，通过激活补体而直接破坏靶细胞，或通过补体活化过程中产生的多种补体裂解片段，导致血小板聚集，中性粒细胞浸润并使凝血系统激活，最终导致严重的局部缺血及移植物坏死。超急排斥一旦发生，无有效方法治疗，终将导致移植失败。因此，通过移植前ABO及HLA配型可筛除不合适的器官供体，以预防超急排斥的发生。

二、细胞因子

（一）细胞因子的概念

细胞因子（CK）是主要由活化的免疫细胞（单核—巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等）或间质细胞（血管内皮细胞、表皮细胞、成纤维细胞等）所合成、分泌的具有调节细胞生理功能、介导炎症反应、参与免疫应答和组织修复等多种生物效应的小分子多肽或糖蛋白。

（二）细胞因子的种类及作用

细胞因子尚无统一的分类方法，目前常依据其功能分为6类，包括白细胞介素、肿瘤坏死因子、干扰素、集落刺激因子、趋化因子、生长因子等。细胞因子具有免疫调节、抗感染、抗肿瘤作用，还能刺激造血功能，并且参与炎症反应。

1．白细胞介素 白细胞介素（IL）是一组由淋巴细胞、单核—吞噬细胞和其他非免疫细胞产生的介导白细胞和其他细胞间相互作用的细胞因子。其重要作用是调节细胞生长、分化，促进免疫应答和介导炎症反应等。几种主要的白细胞介素的功能见表4-1。

2．肿瘤坏死因子 肿瘤坏死因子（TNF）是一类能引起肿瘤组织出血坏死的细胞因子。TNF有TNF-α和TNF-β两种。TNF-α为活化的单核—吞噬细胞产生，又称为恶病质素；TNF-β为抗原或促分裂原刺激活化的T细胞产生，又称为淋巴毒素。两种因子的生物学作用相似。①抗肿瘤作用：TNF可直接杀伤某些肿瘤细胞或使其生长受到抑制；能活化NK细胞和巨噬细胞，间接发挥杀伤或抑制肿瘤作用；损伤血管内皮细胞，促进血栓形成，导致肿瘤组织出血坏死。②免疫调节作用：刺激靶细胞（成纤维细胞、单核—吞噬细胞及血管内皮细胞）合成分泌IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α和CSF等细胞因子，参与免疫调节；增强T、B细胞对抗原或促分裂原的敏感性，促进增殖反应；增强细胞MHC-Ⅰ类抗原的表达，促进Tc细胞对靶细胞的杀伤作用。③抗病毒作用：TNF具有类似于IFN-γ的抗病毒作用，可以通过阻止早期蛋白合成，抑制病毒复制；对病毒感染的细胞也有一定杀伤作用。④促炎症反应：TNF是促炎因子，可诱导血管内皮细胞表达细胞间黏附因子-1以及分泌IL-1、IL8等促炎和趋化性细胞因子，从而促进中性粒细胞和单核—吞噬细胞与血管内皮细胞黏附，穿过血管，到达感染发生部应，增强吞噬功能；同时促进中性粒细胞释放多种酶类、前列腺素、IL-1等，促进局部炎症反应。⑤致热作用：TNF是一种内源性致热原，可引起发热，其作用机制为直接作用于下丘脑体温调节中枢；TNF还可刺激巨噬细胞分泌IL-1, IL-1再作用于下丘脑体温调节中枢，引起发热反应。⑥引起恶病质：TNF-α与恶病质形成有关。TNF-α可促进脂肪、蛋白质消耗、分解及代谢紊乱，引起恶病质，表现为厌食、消瘦、衰弱等。

3．干扰素（IFN）干扰素是最早发现的细胞因子，具有干扰病毒感染和复制的能力。干扰素分2型，即：①Ⅰ型干扰素（IFN-α、IFN-β），具有较强的抗病毒作用；②Ⅱ型干扰素（IFN-γ），具有较强的免疫调节作用。

4．集落刺激因子 集落刺激因子（CSF）由活化的T细胞、单核—吞噬细胞、血管内皮细胞和成纤维细胞等产生，可刺激造血干细胞和不同发育阶段的造血细胞增殖分化。根据CSF主要功能和作用细胞的不同，分别命名为粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞—巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、红细胞生成素（EPO）、干细胞生成因子（SCF）及多能集落刺激因子（multi-CSF）等。

5．趋化因子 趋化因子是一类对不同靶细胞具有趋化作用的细胞因子。趋化因子可由白细胞和某些组织细胞分泌。根据结构特征和功能，趋化因子可分为CC、CXC、C和CX3C这4种亚家族，主要发挥对不同靶细胞的趋化作用。趋化因子可介导免疫细胞迁移，参与调节血细胞发育、胚胎期器官发育、血管生成、细胞凋亡等，并在肿瘤的发生、发展、转移和病原微生物感染、移植排斥反应等病理过程中发挥作用。

6．生长因子 根据生长因子（GF）的功能及所作用的细胞不同可分为表皮生长因子（EGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、神经生长因子（NGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）和肝细胞生长因子（HGF）等，它们均可不同程度地促进相应细胞的增殖。转化生长因子（TGF）则是一类对免疫应答具有很强抑制作用的细胞因子。

（三）细胞因子的共同特性

1．细胞因子的理化特性和分泌特点 ①低分子量糖蛋白：众多细胞因子均为低分子量、分泌型糖蛋白，多以单体形式存在，个别为双体形式存在，TNF为三聚体；②旁分泌和自分泌：细胞因子通常以旁分泌或自分泌形式作用于邻近细胞或产生细胞因子的本身细胞。在生理条件下，多数因子只在产生的局部起作用，此即自分泌；少数因子的作用方式类似内分泌的作用，可作用于远处细胞，此即旁分泌。

2．细胞因子的来源和产生特点 ①多源性：体内多种细胞都可生成细胞因子，活化的免疫细胞，如T细胞、B细胞、NK细胞、单核—吞噬细胞、粒细胞、肥大细胞等；基质细胞，如血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞及某些肿瘤细胞等；②多向性：一种细胞可分泌多种细胞因子；几种不同类型的细胞也可生成一种或几种相同的细胞因子。

3．细胞因子的作用特点 ①非特异性：细胞因子作用于靶细胞无抗原特异性，也不接受MHC限制，但细胞因子必须与相应受体结合才能产生明显生物学效应；②多效性与重叠性：一种细胞因子可对多种靶细胞作用，产生多种生物学效应，具有多效性；几种不同的因子可对同一种靶细胞作用，产生相同或相似的生物学效应，因而具有重叠性；③网络性：细胞因子的作用不是独立存在的，表现为受体的相互制约和生物学效应的相互影响，从而构成细胞因子作用的网络性；④两面性：通常在生理条件下，细胞因子可发挥免疫调节作用，促进造血功能、抗感染及抗肿瘤等作用；在一定条件下，细胞因子又可介导炎症反应、诱导自身免疫反应、诱导肿瘤，还与某些疾病的发生有关。

（四）细胞因子的生物学功能

1．参与和调节免疫应答 免疫细胞间存在错综复杂的调节关系，细胞因子可通过细胞因子网络对免疫应答发挥双向调节作用。如IFN能诱导APC表达MHC分子，促进抗原的呈递；而IL-10可降低APC表达MHC分子及B7等协同刺激分子，起到抑制抗原呈递的作用。

2．介导炎症反应 许多细胞因子在炎症反应中具有重要作用，如IL-1、IL-6、IL-8及IFN-α等细胞因子可促进单核—吞噬细胞和中性粒细胞等炎性细胞聚集，并可激活这些炎性细胞和血管内皮细胞使之表达黏附分子、释放炎症介质，引起或加重炎症反应。此外， IL-1和TNF-α还可直接作用于下丘脑体温调节中枢引起体温升高。

3．抗感染和抗肿瘤作用 某些细胞因子不但可以通过直接作用于相应组织细胞或肿瘤细胞，分别发挥抗感染或抗肿瘤作用，也可以通过激活其他效应细胞间接发挥作用，如IL-2激活NK细胞，使其发挥杀伤肿瘤细胞的作用。

4．刺激造血功能 在免疫应答及炎症反应中，机体需不断补充被消耗的白细胞、红细胞、血小板等。从造血干细胞到成熟的血细胞的分化发育过程中，每一阶段都需要细胞因子参与，其中起主要作用的是各类CSF。它们通过促进造血功能，参与调节机体的生理或病理过程。如EPO能刺激骨髓红细胞前体并使之分化为成熟红细胞，G-CSF和M-CSF则分别对粒系干细胞和单核系干细胞的增殖分化起作用。

5．诱导细胞凋亡 细胞凋亡是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主、有序的死亡。细胞凋亡广泛参与胚胎发育、形态发生、肿瘤消退、炎症反应及正常细胞更新等。近年发现有些细胞因子可直接或间接参与细胞凋亡，如IL-2可诱导抗原活化的T细胞发生凋亡；IFN-α可直接诱导肿瘤细胞凋亡。