三、疼痛的中枢机制

（一）脊髓背角是痛觉信息的“闸门”

1．背角的化学解剖学

（1）神经递质和调质。脊髓背角由初级传入末梢、背角神经元和下行纤维末梢组成，背角浅层的轴突末梢和神经元集中了数十种神经递质或调质，如乙酰胆碱（Ach）、腺苷（ADNS）、蛙皮素（BMBS）、胆囊收缩素（CCK）、钙降素基因相关肽（CGRP）、脑啡肽（ENK）、孤啡肽（Orphanin）、神经紧张素（NT）、神经肽Y（NPY）、甘丙肽（GALN）、γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸（Glut）、甘氨酸（Gly）、促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）、氟化抗磷酸酶（FRAP）、硫胺素单磷酸酶（TMP）和甲状腺释放因子（TRF）等。

（2）脊髓背角的受体。在脊髓背角浅层中存在十几种受体，包括速激肽NK1、NK2和NK3受体，兴奋性氨基酸的NMDA、AMPA、KA和代谢性受体，阿片μ、κ、δ受体，孤啡肽受体（ORLI）, GABAa、GABAb受体，α2受体，SOM受体，组胺受体以及5-HT、Ach、CCK、Gly和腺苷受体等。

2．谷氨酸和P物质

（1）P物质（SP）及其受体。SP是缓激肽的一种，其受体为NK1，存在于C纤维和部分Aβ纤维中。传入纤维末梢中大而致密的囊泡含P物质。SP免疫反应阳性的C纤维特异分布在脊髓背角浅层和李骚氏束。SP及其受体可能是作为一种“鉴别窗口”起着衡量疼痛强度的作用，当刺激达到一定强度时，SP及受体开始参与介导疼痛信号的传递。

（2）谷氨酸（Glut）及其受体。脊髓的传入神经末梢中含有大量的Glut，在无髓鞘的C纤维中Glut与P物质共存，脊髓背角中间神经元也有大量的Glut。Glut受体分为代谢型和离子型两种。离子型受体又可分为非NMDA受体和NMDA受体。代谢型受体可分为8个亚型。伤害性刺激可明显增加Glut在脊髓背角的释放。蛛网膜下腔注射NMDA或非NMDA受体激动剂可造成实验动物痛觉过敏，注射拮抗药物可反转这种效应。

3．痛觉传入在背角的加工

与其他感觉显著不同，痛觉有很大的变异性，伤害性信息的变异性在脊髓水平就开始产生。脊髓背角神经元对同一刺激的反应是不固定的，例如在正常情况下，非伤害性刺激不引起疼痛，也不引起背角痛敏神经元的活动，但在某些状态下，非痛刺激可增强背角痛敏神经元发放冲动，诱导疼痛的产生。

4．疼痛“闸门控制学说”的贡献和新的挑战

1965年，Melzack和Wall提出了解释痛觉传递和调制机制的“闸门控制学说”。该学说的核心是脊髓的节段性调制，背角胶质细胞层（SG）作为脊髓“闸门”调制外周传入冲动向脊髓背角神经元的传递。节段性调制的神经网络由初级传入A和C纤维、背角投射神经元（T细胞）和胶质区抑制性中间神经元（SG细胞）组成。A和C传入均激活T细胞活动，而对SG细胞的作用相反，最后是否产生疼痛，取决于T细胞的传出能力，即A类初级传入冲动与C类初级传入冲动在T细胞相互作用的最终平衡状态，A传入兴奋SG细胞，C传入抑制SG细胞的活动。因此，损伤引起C纤维紧张性活动，压抑抑制性SG细胞的活动，使闸门打开，C传入冲动大量进入脊髓背角。当诸如轻揉皮肤等刺激兴奋A传入时，SG细胞兴奋，从而关闭“闸门”，抑制T细胞活动，减少或阻遏伤害性信息向中枢传递，使疼痛缓解。但是，生理学研究证明SG存在兴奋性和抑制性两类神经元，SG神经元与C传入纤维、投射神经元（T细胞）和其他SG中神经元形成突触联系。A传入激活SG细胞，可通过突触前抑制、前馈抑制和直接对投射细胞的突触后抑制产生节段性调制。为此，他们对这个学说进行了修正。以两类SG神经元取代了原模式图中的一个SG神经元，并且除突触前抑制机制外，增加了突触后抑制机制在脊髓痛觉信息传递调制中的重要作用，更强调了脑对脊髓的下行控制。新的改动无疑有利于对更多疼痛现象的解释。“闸门控制学说”模式见图2-1。

“闸门控制学说”的实验基础是基于生理状态下脊髓痛觉信息突触传递机制的研究结果，对病理性痛觉过敏、触诱发痛和自发痛（包括幻肢痛）的解释仍然面临挑战。

（二）痛觉信息在高级中枢的整合

1．脑干对痛觉信息传递的下行调制

（1）下行抑制系统。①中脑导水管周围灰质（PAG）。PAG是内源性痛觉调制系统中起核心作用的重要结构。它在痛觉调制中的重要性不仅在于电刺激或微量注射吗啡于PAG本身可以引起强大的镇痛效应，更重要的是由激活更高级中枢所产生的镇痛效应也大都被证明是通过PAG实现的。吗啡、针刺镇痛，以及刺激间脑、前脑和边缘系统中的一些核团所产生的镇痛效应，都可被PAG内微量注射阿片受体拮抗剂纳洛酮所部分阻断，说明它们的镇痛作用至少部分是通过PAG实现的，并与内源性阿片肽的参与有关。电刺激PAG或PAG内注射吗啡的镇痛效应，是激活脊髓背外侧索（DLF）介导的下行抑制系统的结果。在切断DLF后，刺激PAG或注入微量吗啡所致的镇痛效应消失。许多资料表明PAG主要通过神经降压素和5-HT纤维投射激活其下一级痛觉调制中枢。②延髓头端腹内侧结构。起源于PAG的脑干下行抑制系统可抑制大多数经其他核团中继后到达脊髓的冲动。电刺激或微量注射兴奋性氨基酸（EEA）于PAG，可使延髓头端腹外侧核（RVM）神经元产生以兴奋为主的反应。损毁或局麻RVM，可阻断电刺激或微量注射EAA于PAG所诱发的下行抑制作用，这表明RVM是PAG下行抑制作用的重要结构。③蓝斑、蓝斑底核和外侧网状核。源于PAG的下行抑制作用，除主要经由RVM的5-HT递质系统介导外，还可经脑桥背外侧被盖的蓝斑、蓝斑底核和延髓尾端外侧网状核的NE神经系统作用于脊髓。伤害性刺激可明显提高蓝斑、蓝斑底核神经元的放电频率。电刺激或微量注射EAA于蓝斑、蓝斑底核，可产生明显的镇痛作用。

（2）脑干痛觉下行易化系统。基于电刺激PAG、NRM及Rpg对脊髓背角神经元和甩尾反射产生易化作用的实验，提出了“下行易化系统是一个不同于下行抑制系统而独立存在的功能系统”。①在PAG和RVM内均存在“停止”神经元和“启动”神经元。以短串脉冲刺激PAG可兴奋多数RVM“启动”神经元和少数“停止”神经元，提示脑干对脊髓伤害性输入具有双向调节作用。由于抑制作用具有明显的量效关系，而易化作用则表现为“全”或“无”式，因此下行抑制作用可能掩盖了下行易化作用。②下行易化作用可能并非是下行抑制系统的去抑制，而是通过激活由脊髓5-HT受体介导的下行易化系统实现。有关下行易化系统的生理意义目前尚不十分清楚，脑干下行调制系统对脊髓伤害性输入的兴奋性影响可能在于通过激活负反馈环路以增强其下行抑制作用。另外，下行易化系统存在的意义在于该系统的激活能通过降低痛阈来提高机体对伤害性刺激的辨别、定位并作出恰当的反应，从而有助于机体免受伤害。

2．丘脑及边缘系统对痛觉信息的整合作用

任何感觉传入信号都必须到达大脑皮层才能进入意识领域。在到达大脑皮层之前，除嗅觉冲动之外，都必须通过丘脑。丘脑及边缘系统与情绪、行为、代谢、生长和神经内分泌等生理活动密切相关。疼痛信号上传至大脑皮层及疼痛下行性调制信号通过丘脑时，可与丘脑和边缘系统的其他神经核团发生关系，导致疼痛从一个单纯的感觉异常，变成了涉及心理、行为、神经内分泌、生长及代谢等多方面的复杂的症候群。例如，众多证据表明慢性疼痛和情绪障碍经常互为因果，相伴发病，部分学者提出将以疼痛为表现的躯体化形式障碍列为慢性疼痛的共病。临床上，众多慢性疼痛治疗的指南或专家共识均将抗抑郁药列为一线治疗药物。由于可以采用动物模型模拟人体，目前对疼痛的外周机制研究已较为深入，人类已对疼痛的外周机制有了较为系统的了解；但由于疼痛的丘脑调制的复杂性，加之动物实验难以模拟人类，关于丘脑以上水平的疼痛机制研究尚属起步阶段，众多未知领域尚待深入研究。

3．大脑皮层在痛觉过程中的作用

痛觉是一种主观体验，因此，在理论上，伤害性冲动必然将上升到大脑皮层，并在那里进入意识领域。但是，由于知觉研究技术上的限制，很难在人体上进行更深入的实验性研究，又没有理想的动物模型，因此迄今支持这种推断的实验证据仍十分有限。

4．脑内参与痛觉过程的神经递质

（1）5-羟色胺（5-HT）。5-HT神经元在中枢神经系统内集中分布在脑干中缝核群，其传出纤维分上行和下行两部分，其下行部分是脑干痛觉下行调制系统的重要组成部分。

（2）去甲肾上腺素（NE）。脊髓背角Ⅰ、Ⅱ和Ⅴ层的NE纤维末梢主要来自脑桥背外侧被盖区的蓝斑、蓝斑底核和延髓尾端的LRN。用6-羟多巴（6-OHDA）损毁脊髓背角的NE神经末梢，可明显降低脊髓内NE的浓度，并产生痛觉过敏。鞘内注射NE能产生明显的镇痛作用，该作用可被酚妥拉明所阻断；鞘内注射酚妥拉明和育亨宾还可阻断脑刺激镇痛和侧脑室注射吗啡引起的镇痛作用，提示NE的镇痛作用主要由α2受体介导。鉴于损毁蓝斑后，可乐定（α2受体激动剂）的镇痛作用明显增强而非减弱，提示α2受体在脊髓主要通过突触后机制发挥作用。

（3）多巴胺（DA）。侧脑室注射小剂量D1受体特异性拮抗剂SCH23390或大剂量D2受体特异性拮抗剂多潘立酮（Domperidone）或硫苯酰胺（Sulpiride），均可产生镇痛效应，提示在不同的中枢部位，不同DA受体亚型介导的痛觉调制作用是不同的。

（4）γ-氨基丁酸（GABA）。GABA在脑内的含量约比单胺类递质高出1000倍以上。脑内有20%～40%的突触以GABA为递质。在PAG内大约有40%的神经终末是GABA阳性终末，提示GABA是痛觉下行调制系统的重要神经递质。

（5）乙酰胆碱（Ach）。与5-HT和NE相比，Ach在痛觉下行调制中的作用一直被人们所忽视。事实上，早在1958年，Chen等已报道拟胆碱药的镇痛作用，并证明这种镇痛作用的部位在中枢而非外周。徐维等应用大鼠皮层SI区埋藏电极方法，刺激可使其甩尾阈升高，同侧脑室注入阿托品可翻转此作用，认为Ach参与皮层下行调节疼痛的作用。NRM除接受来自PAG的NT和背缝核（DR）的5-HT纤维投射外，也接受来自脑桥被盖的Ach神经纤维。NRM内微量注射烟碱能明显抑制大鼠甩尾反射和热板反射，该作用可被美加明（N受体阻断剂）和哌吡酮（M受体阻断剂）所阻断，但不被纳洛酮阻断，提示其作用可能与内阿片肽无关。

（6）阿片肽。与痛觉调制关系最为密切的有内啡肽（END）、脑啡肽（ENK）、强啡肽（DYN）、内吗啡肽（EM）和孤啡肽（OFQ）。脑啡肽和强啡肽神经元胞体和末梢分布在下丘脑、杏仁核、PAG、RVM和脊髓背角；β-内啡肽神经元胞体主要存在于弓状核和孤束核，其纤维终止于PAG、LC和脊髓；内吗啡肽神经元胞体也存在于PAG、NRM和脊髓；孤啡肽神经元在脑内的分布与脑啡肽和强啡肽神经元分布相平行，但极少共存，其纤维主要见于脊髓背角和侧角。

阿片受体主要有μ、κ、δ和ORL1四型受体。在脑干下行调制系统中，PAG、DR、NRM、LC和脊髓内都分布有上述四种类型的受体。阿片类药物微量注射到PAG、RVM和脊髓背角均可通过激活μ、κ和δ受体产生极强的镇痛作用。孤啡肽（OFQ）与μ、κ和δ受体的亲和力极低，在生理浓度下很难与它们结合，它主要通过激活ORL1受体实现其对痛觉调制的作用。

（7）胆囊收缩素（CCK）。PAG和RVM内分布有大量的CCK免疫阳性终末，并与脑啡肽免疫阳性终末有广泛的共存。脊髓背角Ⅰ、Ⅱ层存在大量的CCK受体，多数分布在初级传入纤维的突触前，与μ受体的分布非常相似。RVM内微量注射CCKB受体激动剂可阻断系统或PAG内给予吗啡所引起的镇痛作用，而CCKB拮抗剂则可增强其镇痛作用，提示内源性CCK可能是吗啡镇痛的生理性拮抗剂。

小结

疼痛的分类方法众多。根据病程不同，疼痛分为急性疼痛（疼痛持续时间小于1个月）、慢性疼痛（疼痛持续时间大于3个月，多为病理性疼痛）。依据不同的病理机制，疼痛可以分为伤害性疼痛、神经病理性疼痛和混合性疼痛。

在疼痛信号产生、传导、调制和整合感知的各个环节，多种神经递质和调质通过受体介导对疼痛信号进行调制，影响疼痛的感知和疼痛反应。

众多疼痛调制理论中，“闸门”学说能够解释绝大部分疼痛的外周机制，但疼痛的中枢机制尚不十分明了，有待进一步研究。

（田素明、任春光、王婷婷）

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【练习题】

1．简述疼痛的传导路径。

2．简述疼痛的分类。

3．简述参与疼痛外周调制的神经递质。

4．简述急性疼痛演变为慢性疼痛的可能机制。

5．简述“闸门”学说理论下疼痛传导与调控。