第二节 慢性阻塞性肺疾病

一、稳定期治疗

（1）教育和劝导患者戒烟。因职业或环境粉尘、刺激性气体所致者，应脱离污染环境。

（2）支气管舒张药包括短期按需应用以暂时缓解症状，以及长期规律应用以减轻症状的。

（3）对痰不易咳出者可应用祛痰药。常用药物有盐酸氨溴索30mg/次，tid; N-乙酰半胱氨酸0.2g/次，tid；或羧甲司坦0.5g/次， tid；稀化黏素0.3g/次，tid。祛痰药物的特性、常用剂量及药物相互作用等详见“老年呼吸衰竭”的相关章节。

（4）对重度COPD和极重度COPD患者（Ⅲ级和Ⅳ级）、COPD反复加重的患者，有研究显示长期吸入糖皮质激素与长效β2肾上腺素受体激动剂联合制剂，可延缓肺功能的减退、减轻症状和减少并发症。目前，临床常用处方有沙美特罗合用氟替卡松、福莫特罗合用布地奈德。而不推荐将口服或单药吸入糖皮质激素作为COPD的长期维持治疗。

（5）长期家庭氧疗（Long-termoxygen therapy, LTOT）可提高COPD慢性呼吸衰竭患者的生活质量和生存率，对血流动力学、运动能力、肺生理和精神状态均会产生有益的影响。LTOT指征如下。①PaO2≤55mmHg或SaO2≤88%，有或没有高碳酸血症。②PaO255～60mmHg或SaO2＜89%，并伴有肺动脉高压、心力衰竭、水肿或红细胞增多症（血细胞比容＞0.55）。一般用鼻导管吸氧，氧流量为1.0～2.0L/min，吸氧时间为10～15h/d。目的是使患者在静息状态下达到PaO2≥60mmHg和（或）使SaO2升高至90%及以上。

（6）疫苗和免疫调节剂可提高机体免疫力。流感或肺炎球菌疫苗可预防相应病原体感染发病，防止患者病情急性加重，可在高发季节（如冬季）来临之前使用。免疫调节剂（如胸腺肽）可提高机体免疫力。

（7）手术治疗（如肺减容术、肺移植术）可以提高患者的氧分压，减轻机体对吸氧的依赖性，但是目前国内COPD的手术治疗开展并不多。

（8）康复治疗可以减轻患者症状，提高其活动能力和生活质量。康复治疗包括呼吸锻炼、呼吸肌锻炼、营养支持、精神治疗与健康教育等多方面。

接下来，主要介绍支气管舒张药和吸入性糖皮质激素用于COPD稳定期患者治疗的相关特性。

（一）支气管舒张药

1. β2肾上腺素受体激动剂

β2肾上腺素受体激动剂按化学结构可分为配基糖苷类（沙丁胺醇）、间苯二酚类（特布他林）和水杨醇类（福莫特罗、沙美特罗等），它们是最主要的支气管舒张药物。

（1）药理机制：通过激动呼吸道细胞膜上的β2受体，激活腺苷酸环化酶，增加细胞内cAMP的合成，使游离Ca2+减少，从而松弛支气管平滑肌，解除支气管痉挛；并可通过抑制肥大细胞等致敏细胞释放过敏介质，增加纤毛运动，清除黏液，降低血管通透性，减轻呼吸道水肿，发挥平喘作用。

（2）代谢特点：β2受体激动剂化学结构的不同，决定了其与受体结合力的大小，从而决定药物的起效时间和药效维持时间。特布他林、沙丁胺醇、非诺特罗和福莫特罗通常在数分钟内起效，而沙美特罗则要半小时方才起效。特布他林、沙丁胺醇、非诺特罗和克伦特罗的药效维持时间为4～6h，属于短效制剂；而福莫特罗、沙美特罗及阿福特罗的药效能维持12h，茚达特罗、妥洛特罗的药效甚至能维持24h，都属于长效制剂。特布他林、沙丁胺醇、阿福特罗和妥洛特罗在肝脏代谢，经肾脏排出；福莫特罗、沙美特罗和茚达特罗在肝脏代谢，主要经粪便排出（多于尿液途径）。

（3）常用剂量：在控制急性发作时，通常选择吸入短效β2受体激动剂；在预防用药时，选择口服给药和吸入长效β2受体激动剂。目前，本品在临床上以吸入给药为主。常用β2受体激动剂的种类及使用剂量见表2-7。

（4）优点：①β2受体激动剂吸入给药后，局部血药浓度高、起效时间短、全身不良反应小。②短效β2受体激动剂是支气管平滑肌痉挛急性加重期的首选对症治疗药物。③长效β2受体激动剂与糖皮质激素联用，可预激活激素受体，增强其对激素的敏感性，并且激素可促进β2受体基因的表达，两者相辅相成，从而降低激素的用量和减少不良反应，有效控制慢性持续性支气管痉挛。长效β2受体激动剂与糖皮质激素的复方吸入制剂有福莫特罗/布地奈德、福莫特罗/莫米松、沙美特罗/氟替卡松及维兰特罗/氟替卡松等。

（5）缺点：①治疗剂量的β2受体激动剂对心脏β1受体的作用不明显，但大剂量仍可兴奋心脏，引起心律失常。因此，老年患者在用药过程中更要注意观察心率、节律及血压变化情况。②β2受体激动剂由于兴奋骨骼肌慢收缩纤维的β2受体，使其收缩加快，可导致肌肉震颤，尤其在伴有交感神经功能亢进的老年患者更易发生。③β2受体激动剂可引起血乳糖和丙酮酸水平升高，糖尿病患者易引起酮症酸中毒和乳酸酸中毒；同时它还可能使钾离子重新分布，过量应用或与糖皮质激素合用易引起低钾血症，从而导致心律失常。因此，在临床应用中要注意监测血钾，对糖尿病患者应注意监测酮体和血乳酸水平。④长期反复应用β2受体激动剂可引起β2受体低敏感现象，使支气管舒张作用减弱和作用维持时间缩短。联合应用糖皮质激素可以避免此低敏感现象。⑤本类药物慎用于高血压、冠状动脉供血不足、心律失常（心动过速、QT间期延长等）、嗜铬细胞瘤、糖尿病、甲状腺功能亢进及肝肾功能不全的患者；禁用于对拟交感胺类药物过敏、严重心功能损害及严重甲状腺功能亢进的患者。⑥老年患者因自身生理功能减退，应慎用β2受体激动剂；使用时也应从小剂量开始，逐渐加大剂量。⑦老年患者因理解力和动作协调能力差，易造成吸入剂用药不当，临用前需耐心细致地对其进行宣教。

（6）常见DD I:①与茶碱类药物、肾上腺素受体激动药合用，具有协同作用，但不良反应也会累加。②与皮质类固醇类、利尿药合用，可进一步降低血钾浓度。③与单胺氧化酶抑制药、TCAs合用，可增加其对心脏的不良反应。④与β受体阻滞剂（如普萘洛尔）合用，能拮抗其对支气管的舒张作用。⑤沙丁胺醇、特布他林、福莫特罗与洋地黄类药物合用可加剧心动过速，应禁止联用。⑥沙丁胺醇、特布他林、福莫特罗与泮库溴铵、维库溴铵合用可增加神经肌肉阻滞的程度。

2．抗胆碱能药

（1）药理机制：抗胆碱能药通过选择性结合支气管M1和M3受体，抑制乙酰胆碱对气道平滑肌的收缩作用，扩张支气管平滑肌；并且抑制因M3受体介导的炎症因子的释放，因而具有一定的抗炎作用。

（2）代谢特点：目前临床常用的抗胆碱能药有异丙托溴铵和噻托溴铵，两者均为季铵类抗胆碱能药，起效时间为5～10min，不及短效β2受体激动剂。噻托溴铵为非手性季铵类化合物，药效维持时间长达24h，而异丙托溴铵药效维持时间为4～6h。噻托溴铵14%经肾脏排出，其余经粪便排出，肝功能不全对其药动学无影响；异丙托溴铵大部分经肝脏代谢，经肾脏排出。目前，抗M胆碱受体新药阿地溴铵也被FDA推荐用作COPD引起支气管痉挛治疗的维持用药。

（3）常用剂量：在临床上，本品以吸入给药为主。常用抗胆碱能药的种类及吸入剂量见表2-8。

（4）优点：①本类药物是可降低气道迷走神经张力的支气管舒张剂，对过敏性、老年性、精神性和COPD引起的支气管痉挛的效果明显，可作为改善支气管痉挛、喘息症状的维持用药。②对心血管系统影响小，长期使用无耐药性，尤其适用于不能耐受β2受体激动剂所致的肌肉震颤、心动过速的老年患者。③研究表明，老年患者的抗胆碱能药血药浓度随年龄增长未见显著变化，故无须剂量调整。

（5）缺点：①不可作为支气管痉挛急性发作的抢救药物使用。②如果药物误入眼内可能引起或加重闭角型青光眼、眼睛疼痛或不适、短暂视力模糊、虹视或有色成像等症状。因此，易患青光眼的患者在使用时应用眼罩保护眼睛，闭角型青光眼的老年患者应慎用。③对中、重度肾功能不全（Ccr≤50mL/min）的患者在使用本类药物时应监测肾功能。④前列腺增生、膀胱颈梗阻的老年患者慎用。⑤可出现轻微的全身性抗胆碱能作用的表现，包括口干、视力调节障碍和心动过速等。

（6）常见药物相互作用：①与β2受体激动药或黄嘌呤制剂合用具有协同作用，但可增加有闭角型青光眼病史患者青光眼发作的风险。②与金刚烷胺、吩嗪类抗精神病药、TCAs、单胺氧化酶抑制药以及某些抗组胺药合用，可增强其抗胆碱能作用。

3．茶碱类

茶碱类药物为甲基黄嘌呤类的衍生物，属于COPD治疗的二线用药，适用于对短效支气管舒张剂疗效不佳以及某些较为严重的慢性阻塞性肺病急性发作（AECOPD）患者。目前，临床提倡低剂量的茶碱类药物治疗。

（1）药理机制：研究认为，茶碱类药物的支气管舒张作用是内源性肾上腺素与去甲肾上腺素释放的结果。同时，茶碱类药物能对抗腺嘌呤等对呼吸道平滑肌的收缩作用，并能增强膈肌收缩力，改善呼吸功能。另外，本品还可抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺，具有一定的抗炎作用。

（2）代谢特点：本品90%在肝脏代谢，经肾脏排出。

（3）常用剂量：本品包括茶碱控释制剂、氨茶碱、甘氨茶碱钠、多索茶碱及二羟丙茶碱等。常用的茶碱类药物种类、给药方法和常用剂量见表2-9。

（4）优点：茶碱类药物具有强心、利尿、扩张冠状动脉及松弛支气管平滑肌的作用，可以改善COPD患者呼吸困难等症状；并且服用简单、价格便宜、有效。近年来研究表明，小剂量的茶碱类药物仍能起到平喘作用，并有一定的抗炎活性。

（5）缺点：①本品治疗窗窄，且通过肝P450酶系统代谢，为CYP 1A2代谢酶的底物，因此药动学个体差异大，受患者疾病状态、联合用药等多种因素影响，必须在血药浓度监测下制订个体化治疗方案后方可合理应用。一般认为，血药浓度维持在5～10mg/L，即有抗炎和免疫调节作用；血药浓度＜5mg/L时，无药效；血药浓度在10～20mg/L时，能达最佳疗效；血药浓度在＞20mg/L时，即有毒性反应表现；血药浓度在30～40mg/L时，出现严重毒性反应。②年龄、吸烟等因素会影响茶碱类药物的血药浓度。60岁以上老年患者的茶碱清除率降低25%；对于不吸烟的老年患者，给药剂量宜从成年人的1/2或2/3起始，逐步增加剂量，使其血药浓度维持在7.5～12.5mg/L，以免增加其潜在毒性。充血性心力衰竭、肝肾功能不全等患者的茶碱清除率降低，给药剂量宜减小。吸烟可加速茶碱的代谢，吸烟患者的用量应较常规用量增大。③茶碱类药物的主要不良反应表现为恶心、呕吐、心动过速、心律失常、头痛、失眠及易激动等。二羟丙茶碱和多索茶碱还可引起高血糖、蛋白尿等症状。老年患者在使用茶碱类药物时要特别注意监测心率和心律的任何异常改变。④口服有一定的胃肠道刺激性，宜在用餐时或餐后服用；静脉给药时，应避免速度过快，以免出现心律失常、心率加快、肌肉颤动或癫痫等毒性反应。⑤茶碱、氨茶碱和二羟丙茶碱禁用于活动性消化性溃疡、未经控制的惊厥性疾病、急性心肌梗死伴血压下降及未治愈的潜在癫痫患者等；多索茶碱禁用于急性心肌梗死患者。以下老年患者慎用茶碱类药物：高血压、心律失常、急性心肌损伤、心肌梗死、心力衰竭（特别是充血性心力衰竭）、冠状动脉硬化、肺源性心脏病、甲状腺功能亢进、低氧血症、持续高热、癫痫病史、消化性溃疡、胃炎、肝肾疾病、乙醇中毒、本品清除率降低以及肥胖的老年患者。

（6）常见DDI:①与异丙托溴铵、沙丁胺醇等拟交感胺类支气管舒张药合用，具有协同效果；但与沙丁胺醇等拟交感胺类药合用，不良反应也会增加，可加重低钾血症。②与大环内酯类、氟喹诺酮类、克林霉素、氟康唑、雷尼替丁、别嘌醇、美西律、普萘洛尔、地尔硫、维拉帕米、咖啡因等药物合用，可使其清除率降低，毒性增加。③与巴比妥类、卡马西平、尼古丁等合用，可使其代谢增加，疗效减弱。④茶碱制剂与呋塞米合用，可使后者作用增强；与锂盐合用，可使后者排泄增加，作用减弱。

（二）吸入用糖皮质激素

吸入用糖皮质激素的相关特性如下。

1．药理机制

吸入用糖皮质激素的药理机制如下。①降低毛细血管通透性，减轻炎性渗出和水肿；抑制炎症细胞聚集；并能稳定溶酶体膜，阻止炎症反应和炎症介质合成及释放，具有抗炎作用。②抑制细胞介导的免疫反应和迟发型过敏反应，具有免疫抑制作用。③抑制体温中枢对热反应原的反应，减少内源性致热原的释放，具有抗内毒素作用。④能扩张血管，增强心肌收缩力；降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，改善微循环；稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成；提高机体对细菌内毒素的耐受力，从而发挥抗休克作用。

2．代谢特点

吸入用糖皮质激素有倍氯米松、布地奈德和氟替卡松。其中，氟替卡松具有最高的脂溶性、最强的呼吸道局部药理作用及最好的治疗指数；其次是布地奈德；最后是倍氯米松。这些药物大部分经肝脏代谢失活。氟替卡松的代谢产物主要以原型药物的形成随粪便排出，布地奈德的代谢产物随尿液和粪便排出，而倍氯米松的代谢产物经胆汁和尿液排出。

3．常用剂量

吸入用糖皮质激素和临床常用的长效β2受体激动剂合用糖皮质激素复方制剂的常用剂量见表2-10。

4．优点

吸入用糖皮质激素是控制呼吸道炎症最有效的药物之一。由于吸入给药发挥局部作用，对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用最小，吸入剂量少，全身不良反应小。特别是与长效β2受体激动剂联合的复方制剂，可延缓肺功能的减退，减轻症状和减少并发症。

5．缺点

虽然吸入用糖皮质激素较全身用药的不良反应少，但长期吸入大剂量的糖皮质激素也会引起一系列潜在的危险，包括以下几个方面。

（1）出现过敏反应，表现为皮疹、荨麻疹、接触性皮炎及血管神经性水肿等，症状严重的应停药或降低剂量。

（2）喉部出现轻微刺激、咳嗽及声嘶等；口腔咽喉部出现白色念珠菌感染。喷吸后要及时漱口，如有真菌感染则要使用抗真菌药（如制霉菌素）涂抹患处。

（3）出现异常精神症状，如紧张、不安、抑郁、行为障碍等，以及头痛、味觉减弱、恶心、腹泻、体重增加等；症状严重的应停药或减量。

（4）出现停药反应，如口服糖皮质激素改用吸入激素给药可能诱发下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能失调，因为激素喷吸后需2～3d发挥疗效。口服药要缓慢减量，需要过渡数日。

（5）肺结核、全身性感染的老年患者慎用；糖尿病及过敏体质的老年患者慎用。

（6）老年患者长期大剂量使用吸入用糖皮质激素易引起骨质疏松及肾上腺皮质功能减退，要定期进行骨密度检查、肾上腺功能及血常规检查等。

6．常见DDI

（1）与肝药酶抑制剂合用，能增强糖皮质激素的疗效；与肝药酶诱导剂合用，会降低其疗效。

（2）与强心苷类合用，能提高强心效应，同时也增加洋地黄毒性，易诱发心律失常。

（3）与抗酸药合用，减少糖皮质激素的吸收，降低其疗效。

（4）与降血糖药合用，降低降血糖药的疗效。

（5）与对乙酰氨基酚合用，能增加后者的肝毒性。

（6）与NSAIDs合用，更易致消化性溃疡。

（7）与排钾利尿药合用，可加重低钾血症。

（8）与TCAs合用，可引起精神症状加重。

（9）与免疫抑制剂合用，可增加感染的风险。

（10）与抗胆碱能药合用，可引起眼内压升高。

二、急性加重期治疗

（1）确定急性加重期的原因及病情严重程度。最多见的急性加重原因是细菌或病毒感染。

（2）根据病情严重程度决定门诊或住院治疗。

（3）支气管舒张药物同稳定期用药。对有严重喘息症状者，可给予较大剂量雾化吸入治疗，如应用沙丁胺醇500μg/次，或异丙托溴铵500μg/次，或沙丁胺醇1000μg/次，加异丙托溴铵250～500μg/次，通过小型雾化器给患者吸入治疗以缓解症状。

（4）低流量吸氧治疗。对发生低氧血症者，可给予鼻导管吸氧或通过Venturi面罩吸氧。在经鼻导管吸氧时，吸入的氧浓度与给氧流量有关，估算公式为吸入氧浓度（%）=21+4×氧流量（L/min）。一般吸入氧浓度为28%～30%，应避免吸入氧浓度过高而引起的CO2潴留。

（5）抗生素治疗。当患者呼吸困难加重，咳嗽伴痰量增加、有脓性痰时，应根据患者所在地常见病原菌类型及药物敏感情况积极选用抗生素治疗。对住院患者，则应根据疾病严重程度和经验估计病原菌种类，更积极地给予抗生素治疗，一般经静脉滴注给药。如果经痰、血培养找到确切的病原菌，则应根据药敏结果选用抗生素。各类抗生素的特性、常用剂量以及药物相互作用等内容详见“老年肺炎”的相关章节。

（6）糖皮质激素治疗。对于需住院治疗的急性加重期患者，可考虑口服泼尼松龙30～40mg/d，也可经静脉给予甲泼尼龙40～80mg（1次/d），连续给予5～7d。糖皮质激素的特性、常用剂量及药物相互作用等内容详见“老年呼吸衰竭”的相关章节。

（7）祛痰剂治疗。可酌情选用溴己新8～16mg/次，3次/d；盐酸氨溴索30mg/次，3次/d。祛痰药的特性、常用剂量及药物相互作用等内容详见“老年呼吸衰竭”的相关章节。

（8）机械通气治疗。合理使用机械通气可以改善通气和换气功能，改善动脉血气，为诱发因素和并发症的处理创造条件。以往多采用有创方式连接，即气管插管或气管切开。有证据显示，无创正压通气（Non-invasive positive ventilation, NIPPV）治疗呼吸衰竭的成功率达80%～85%，可提高pH、降低PaCO2、减轻气急严重程度、缩短ICU住院时间并减少有创机械通气的需要。对呼吸衰竭伴昏迷或不适合无创正压通气（NIPPV）或NIPPV治疗无效者，则宜选用有创通气。终末期COPD机械通气治疗指征的选择尚需参考病情好转的可能、患者自愿程度及社会经济条件等，进行综合考虑。