第1节 出生前的原因

导致出生前产生智力障碍的因素很多，大致上可以归纳为遗传因素与先天获得性异常两大类。

一、遗传因素

智力发育是多基因决定的遗传性状，与多个基因有关，多个基因累积发挥作用；多基因遗传因素对智力的贡献约在20%～30%，个别的还低于或高于这个比例，有研究证实可以达到50%。多基因或单基因突变均有可能引起智力障碍，科学家估计智力发育障碍中约30%是由于X染色体缺陷所致，某些遗传因素是导致重度智力障碍的主要原因之一。调查发现，在5662名重度智力低下患者中，28.4%的病例有遗传缺陷，其中45%是唐氏综合征患儿，约20%为苯丙酮尿症患儿。

（一）染色体异常

染色体是遗传的重要结构，它是遗传物质DNA的载体。在某些条件下，细胞中的染色体组可以发生数量或结构上的改变，这一类变化称为染色体异常，也称染色体畸变。染色体异常可分为染色体数量异常和染色体结构异常两大类。染色体数量异常包括整倍体畸变和非整倍体畸变。整倍体畸变指整个染色体组比正常二倍数成倍增减。非整倍体畸变即在二倍体内，个别染色体或其节段的增减。染色体结构异常主要包括以下几种。缺失：某个染色体断片的丢失。倒位：某个染色体节段上下颠倒。插入：某个染色体节段插入同一染色体或另一染色体中间位置上。易位：某个染色体节段转移到另一染色体上。重复：染色体上个别节段的重复。染色体异常可以自发地产生，称为自发突变。也可以通过物理的、化学的和生物的诱变作用而产生，称为诱发突变，二者在本质上没有太大区别。染色体异常会导致多种缺陷性遗传病，这些疾病大多伴有智力障碍的症状。

1．唐氏综合征

唐氏综合征又称“21三体征”或先天愚型，是一种先天发育异常综合征。其细胞染色体表现异常，绝大多数病例为第21对染色体三体，即比正常多1条染色体，共47条染色体（正常人46条）。无性别差异，多数患者与母亲分娩时年龄较大有关。

（1）来源

1866年，英国医生唐（J.L.Down）对一组智力障碍患儿进行系统观察，发现其中部分患儿有特殊面容，他们眼裂小，眼距宽，面部比正常人较宽，眼睛小而上挑，看起来与蒙古人有类同之处，唐当时将这种病叫做蒙古痴呆症（Mongloid idiot），这个名称后来被认为没有医学意义而没有普遍使用。1959年，法国遗传学家勒琼（J.L.Jeune）发现该病是由人体的第21对染色体的三体变异造成的。这也是人类首次发现的染色体缺陷造成的疾病。1961年，“唐氏综合征”（Down syndrome）一词由The Lancet的编辑首先使用。1965年，世界卫生组织（WHO）正式使用术语“唐氏综合征”。它包含一系列的遗传病，其中最具代表性的是第21对染色体的三体现象。

唐氏综合征发病率高低与人种、生活水准等没有直接联系，据估计每660个新生儿中就有一个患有唐氏综合征，使之成为最常见的染色体变异。统计显示，高龄初产妇会加剧婴儿患有唐氏综合征的风险（见表2-1），其原因是随着产妇年龄的增加，卵子形成过程中会引起染色体不分离现象的増加。研究发现，大约20%左右的唐氏综合征是源于母亲的高龄。

另外也有多余的染色体来自父亲一方的情况，父方起因和母方起因的比例为1∶4。

（2）特征

唐氏综合征患者面容特殊，短头畸形，颅缝和囟门闭合晚；两外眼角上翘，眼距宽，睫毛短而稀少，深双眼皮；可能出现白内障、斜视、眼震、圆锥形角膜；耳朵上方朝内侧弯曲，耳朵整体看上去呈圆形而且位置较低，外耳道狭窄；鼻梁扁平，口小，舌头比较大并常往外伸出，舌表面有裂纹，出牙晚，牙发育不良；身材矮小；手比较宽，手指较短，小指缺少一个关节，向内弯曲，拇指和食指之间间隔较远，手掌的横向纹路只有一条（即通贯手），脚呈船形，脚趾第一趾与第二趾之间间隔比较大；关节活动度大，皮肤松弛，肌肉紧张度低下，动作笨拙，步态不稳等。患者绝大多数伴有多种脏器的异常，如先天性心脏病、弱视、弱听、消化道畸形等。

唐氏综合征患者的共同特点是智力障碍，智商很少超过60，大多数患者的智商在30～55之间，智商低于30的也不少见。

（3）唐氏综合征的种类

唐氏综合征可细分为三种类型。

21三体（trisomy 21）：这类患者的第21对染色体多出一条，细胞中有47条染色体，占唐氏综合征患者的90%～95%。这大多是由通常第1减数分裂期的不分离造成的，也有在第2减数分裂时发生的情况。患者的父母方通常都携带正常的染色体，婴儿是偶然形成的三体异常。

染色体移位型（translocation）：细胞中多出一条染色体，附着在D组（第13,14,15对染色体）或者G组（第21,22对染色体）的染色体上，特别容易出现在第14对或第21对染色体上。这类患者占唐氏综合征患者的5%～6%。移位型中一半左右是偶发性的，也就是父母双方都是正常染色体。另外一半是遗传性移位，即父母有一方携带有这样的染色体，这种类型在家族中常能找到相同病症的亲属。

无色体型（mosaicism）：由第21对三体变异染色体结合体（占80%）和正常细胞结合体的体细胞分裂所产生的不分离造成。这类患者表现出来的临床症状较轻，占唐氏综合征患者比例的1%～3%。通常父母双方染色体正常，染色体的不分离在受精卵的细胞分裂过程中偶然发生，造成婴儿的部分细胞三体变异，部分细胞正常，这种情况极为罕见。

2．脆性X综合征

脆性X综合征（Fragile-X syndrome）也是因染色体异常导致的智力障碍。患者的X染色体末端有一脆性位点，脆性X综合征基本上按连锁遗传的方式遗传。脆性X染色体的发病率在男性人群中大约为1200到2500分之一，约占男性智力障碍患者的4%～8%，在女性人群中大约为1/5000到1/1650。脆性X染色体通常是源于母方的携带者。

（1）来源

1940年，遗传学家发现在智力障碍人群中，男性总是多于女性，因此，人们开始怀疑这种智力障碍可能与X染色体有关。1969年前后，研究者发现了一个典型的智力障碍患者家系，在这个家庭里的两个男孩都是智力障碍，通过染色体分析发现他们的细胞内唯一的X染色体有别于正常男性的X染色体，表现在X染色体的长臂末端有一脆性位点，容易发生断裂。由此将该病症命名为脆性X综合征。

（2）特征

携带脆性X染色体的男性通常在幼年不表现出明显的症状，随着年龄的增加，逐渐出现明显可辨的特征，他们一般为长条面型，双耳明显超大，前额和下颌突出，嘴大唇厚。到了青春期后，男性的脆性X综合征患者往往出现巨睾症。许多患者伴有高血压，9%～45%的脆性X综合征的患者有癫痫病史。

脆性X综合征的患者绝大多数为智力障碍，据统计，80%以上的男性患者为中度至极重度智力障碍，少部分患者为轻度智力障碍；女性患者大部分智力正常，30%左右的患者为轻度和中度智力障碍，个别为重度和极重度智力障碍。

3．其他染色体异常

（1）特纳综合征

特纳综合征（Turner's syndrome）为女性缺少一条染色体所致，故又称先天性卵巢发育不全综合征。1938年，特纳（H.H.Turner）发现一名成年女性具有颈蹼、肘外翻、性发育幼稚等三方面特征。1959年福特（C.E.Ford）证实，一例14岁女孩，除具备特纳综合征的表现以外，缺少了一条X染色体。特纳综合征的发病率在女性中约为1/3500，主要是由于卵细胞减数分裂第一次染色体不分离造成缺少X的卵细胞所致。特纳综合征患者一般表现为身材矮小，青春期后常表现原发性无月经或很少，第二性征表现不明显，骨骼异常（肘外翻等）。部分特纳综合征患者表现为智力障碍。

（2）13三体综合征

1960年，帕套（K.Patau）首次描述13三体综合征（Trisomy 13 syndrome），故也称帕套综合征，发病率为1/2000，女性多于男性。患者表现为小头、前额凸出、小眼、虹膜缺损、角膜浑浊、嗅觉缺失、耳位低、唇腭裂、多指（趾）畸形、手指弯曲、足跟后凸、听力缺陷、肌张力过高等。患者大多表现为严重智力障碍。

（3）18三体综合征

1960年，爱德华（J.H.Edward）等首次描述18三体综合征（Trisomy 18 syndrome），故也称爱德华综合征，发病率为1/4000，女性多见。患儿表现为生长迟缓、上睑下垂、眼睑畸形、耳位低、小嘴、小下颏、皮肤斑点、食指超过中指并握紧拳头、并指（趾）畸形、足趾大而短、肌张力增高，偶有癫痫发作。患者大多表现为严重智力障碍。

（4）猫叫综合征

1963年，勒琼（J.Lej eune）首次命名该病，猫叫综合征（Cri du chat syndrome）是5号染色体短臂缺失所致。患儿出生后数周至数月出现像小猫叫声的哭声，眼间距大、内眦赘皮折叠、短头畸形、满月脸、小颌、肌张力减退和斜视等。患者大多表现为严重智力障碍。

（5）克莱里菲尔特综合征

1942年，克莱里菲尔特（H.Klinefelter）等首次描述该病，故称为克莱里菲尔特综合征（Klinefelter's syndrome），患者的染色体表型为XXY，仅见于男性。患者身材高大，表现类似无睾丸者的外表，肩宽、头发及体毛稀疏、音调高、乳房女性化和小睾丸，肌张力减低，通常伴有智力障碍，但程度较轻。

（6）威廉姆斯综合征

1961年，威廉姆斯（J.C.P.Williams）首次描述该病，故称为威廉姆斯综合征（Williams syndrome），患者7号染色体编码弹性蛋白基因区域存在微小缺失，新生儿发病率为1/20000。患者发育迟缓，外貌独特，如宽嘴、杏仁眼、鼻孔上翻、耳朵小而尖，称为“小妖精样”外貌。威廉姆斯综合征患者智力障碍程度较轻，通常表现为音乐能力早熟。

（7）普瑞德-威利综合征

1956年，普瑞德（A.Prader）以及威利（H.Willi）等人首次描述该病，故称为普瑞德-威利综合征（Prader-Willi syndrome，简称PWS），或普瑞德-威利症候群，俗称“小胖威利”。患者15号染色体q11—q13缺失，新生儿发病率为1/20000,70%的病例是父系X染色体非遗传性缺失所致。普瑞德-威利综合征患者通常表现为肌张力降低、腱反射消失、身材矮小、面容变形、生殖器明显发育障碍。患者一年后出现明显智力障碍。

（8）安格尔曼综合征

1965年，安格尔曼（H.Angelman）首次描述该病，故称为安格尔曼综合征（Angelman syndrome，简称AS），患者15号染色体q11—q13缺失，该病由母系单基因遗传缺陷所致。患者表现为小头畸形及早期出现癫痫发作等，抗癫痫药治疗不敏感，出现少见的牵线木偶样姿态和运动障碍，常想大笑或微笑样，因此，过去也被称为“快乐木偶综合征”。患者大多表现为严重智力障碍。

因染色体异常而引起智力障碍的还有4短臂缺失综合征（Wolf's syndrome）等染色体异常疾病，虽然发病率很低，但都会导致智力障碍。近年发现，一些细微染色体异常也可引起智力障碍，从而使染色体异常在智力障碍的致病因素中的地位更加引人注目。

（二）先天代谢性疾病

人体的各种正常的物质代谢过程是分阶段进行的，每一阶段都由特定的酶催化，受酶的功能所控制。当参与代谢的任何一个阶段的酶的活性有缺陷，代谢受阻，即对全身多种器官和系统产生有害的影响，特别对神经系统的影响比较严重，对脑的发育和生理功能有直接的毒性作用。先天代谢性疾病，属常染色体隐性遗传。常见的有苯丙酮尿症，粘多糖IH型，先天性甲状腺功能低下，糖源沉积病Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，半乳糖病等。

1．苯丙酮尿症

苯丙酮尿症（Phenylketonuria，简称PKU）是一种遗传性代谢异常疾病，患者由于体内缺乏苯丙氨酸羟化酶，使得苯丙氨酸羟化过程受阻，苯丙氨酸和它的代谢产物在血液中积聚，损伤神经系统，形成智力障碍。我国的发病率约为1/16500。

（1）来源

1934年，挪威的福林（A.Folling）在家族性智力障碍病患的尿液中发现有特殊陈腐味道，后来知道该物质是苯丙酮酸（phenylpyruvic acid），1937年该病症被正式命名为苯丙酮尿症。苯丙酮尿症是一种隐性遗传疾病，典型的PKU由于肝脏中缺乏苯丙氨酸羟化酶，来自食物中的苯胺酸不能形成酪氨酸，而经转氨酶的作用转变为苯丙酮酸。大量苯丙氨酸及苯丙酮酸聚积在血和脑脊液中并随尿排出。目前已知有五种不同酵素的缺乏会造成此种代谢障碍，包括苯丙氨酸羟化酵素（PAH）、鸟嘌呤核苷三磷酸环化水解酵素（GTPCHI）、丙二酮四氢喋呤合成酵素（PTPS）、双氢喋啶还原酵素（DHPR）以及喋呤甲醇胺脱水酵素（PCD）。

（2）特征

PKU患儿出生时正常，或仅有皮肤湿疹、易呕吐、睡眠不好、容易哭闹等，通常在3～6个月时出现症状，1岁时症状明显。在外貌表现上，患儿在出生数月后因黑色素合成不足，头发逐渐由黑色变为黄色或棕色，皮肤白嫩，虹膜颜色变浅。PKU患者尿和汗液有鼠尿臭味，部分患者伴有行为异常、多动甚或有肌痉挛或癫痫小发作，少数呈现肌张力增高和腱反射亢进。患者智商通常在50以下，表现出明显的智力障碍。

（3）PKU的早期诊断与治疗

苯丙酮尿症为常染色体隐性遗传，是少数可以治疗的遗传代谢性疾病。目前，可以通过新生儿筛查方法，及早发现患儿。如果在发育早期通过干预，限制苯丙氨酸饮食，患儿可能有正常的智力发展。对于典型的PKU患者，通常给予低苯丙氨酸的饮食控制，使血液中苯丙氨酸的含量维持在4～8 mg/dL，但亦需考虑蛋白质、热量等营养的均衡，以维持患者的正常生长。一般认为，饮食控制愈久愈好，至少要维持到6岁。根据国外文献报告，患儿在出生后1个月内治疗，其平均智商为95,1至2个月大才治疗的患者，平均智商为85；而晚期接受治疗或未治疗者，其平均智商为45～53。因此，应力求早期诊断与治疗，以避免神经系统的不可逆损伤。

2．粘多糖IH型

粘多糖（氨基多糖）是体内结缔组织基质的主要成分，广泛存在于骨、软骨、血管、皮肤、心瓣膜、角膜、肝脾等组织器官内。先天性缺乏各类粘多糖降解所需的水解酶，可导致组织中大量酸性粘多糖分子沉积和尿中粘多糖排泄增多，称为粘多糖病（Mucopolysaccharidosis，简称MPS）。这类患者出生后发育正常，1岁前逐渐出现体征。1岁后发育迟缓，骨骼畸形渐明显；头大，前额突出，颅骨呈舟状畸形；颈短，下胸部和上腰部脊柱后突；鼻梁扁平宽，嘴唇大而外翻，舌大张口，牙齿稀疏而小，牙龈肥厚；面容粗糙，表情淡漠，智力障碍。

3．先天性甲状腺功能低下

先天性甲状腺功能低下（congenital hypothyroidism）又称先天性克汀病或呆小病，是由于患儿甲状腺先天性缺陷或因母孕期饮食中缺碘所致，是儿童最常见的内分泌疾病之一。甲状腺的主要功能是合成甲状腺素和三碘甲腺原氨酸。甲状腺素加速细胞内氧化过程，促进新陈代谢；促进蛋白质合成、增加酶活性；增进糖的吸收和利用；加速脂肪分解氧化；促进钙、磷在骨质中的合成代谢；促进中枢神经系统的生长发育。因此，当甲状腺功能不足时，可引起代谢障碍、生理功能低下、生长发育迟缓、智力障碍等。

（三）其他遗传因素

多基因遗传引起的先天性颅脑畸形也会导致智力障碍，如先天性脑积水和小头畸形。

1．先天性脑积水

先天性脑积水是由于脑脊髓液循环与分泌吸收障碍，过多的脑脊液积于脑室内，脑室内压增高，大脑组织受压。脑积水患者脑组织受损程度因脑组织受到压制而伤害的程度而定。先天性脑积水患儿多在出生后数周头颅开始增大，也有出生时头颅即增大者。脑积水患者前额突出，两眼间距大。先天性脑积水患者大多伴有智力障碍。

2．小头畸形

头围较正常小儿低于2个标准差以上时，称为小头畸形（microcephaly）。引起小头畸形的原因很多，母妊娠早期各种有害因素（感染、营养不良、中毒、放射线）均有可能导致胎儿脑部组织发育不全。代谢异常、染色体畸变（如21三体、18三体、13三体或其他异常）也常合并小头畸形，还有一些家族遗传性小头畸形。出生时或出生后各种原因（缺氧、感染、外伤）也可引起脑损伤和脑萎缩，头围变小，称之为继发性小头畸形。一般而言，头越小，受损程度越重。小头畸形患者大多伴有智力障碍，据统计，仅有7.5%头围低于正常2～3个标准差的患者智力正常。

此外，常染色体伴显性遗传，如萎缩性肌强直、结节性硬化等，也可能造成不同程度的智力障碍。

二、先天获得性异常

先天获得性异常是指胎儿非遗传性所获得的异常，如胎儿期感染、胎儿接触放射线造成损伤等。

（一）胎儿期感染

当孕妇受到环境中病原微生物侵袭而患感染性疾病时，影响严重的可导致胎儿的智力障碍。一般而言，病毒侵害导致智力障碍的敏感期与胎龄大小有关，有随胎龄增大而逐渐递减的趋势。与胎儿智力障碍有关的病原体主要有风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒（二型）、弓形体及梅毒螺旋体等。

1．风疹病毒

风疹是一种通过空气、飞沫传播的呼吸道病毒性传染病，孕妇接触风疹病毒后可能发病或隐性感染。风疹病毒可以通过胎盘使胎儿感染而发生“先天性风疹综合征”（CRS）。孕妇在妊娠期尤其是头三个月患风疹对胎儿的损害最为严重，可能引起胎儿智力障碍，此外，还可能会导致视、听、心血管等方面的障碍。目前最好的预防办法是接种风疹疫苗，以避免风疹对胎儿带来损害。

2．巨细胞病毒

巨细胞病毒（CMV）可穿过胎盘感染胎儿，巨细胞病毒感染的临床症状类似一般感冒症状，有发热、头痛、咽痛及颈部淋巴结肿大等。巨细胞病毒感染对胎儿的损害较风疹更为严重，如果不出现流产、早产和死胎，存活儿也往往会在出生后不久因黄疸、溶血性贫血等夭折，幸存者常出现永久性的智力障碍。同时还可能伴有小头畸形、脑积水、癫痫、发育迟缓、痉挛性截瘫以及失明等多种问题。

3．单纯疱疹病毒

在人群中单纯疱疹病毒传播的机会很多，此类病毒广泛寄生于人体，体表微伤和密切接触为传播的主要途径。单纯疱疹病毒分为两型：I型多引起腰以上皮肤疱疹、口腔疱疹及角膜结膜炎；H型多引起腰以下皮肤疱疹及外生殖器疱疹。当孕妇感染单纯疱疹病毒后，能通过胎盘传给胎儿，如果产道有感染那么在分娩过程中也能传给新生儿。感染该病毒的新生儿死亡率很高，存活者患神经系统后遗症比率较高。孕妇单纯疱疹病毒感染后并非一定会传给胎儿，应及时做羊水检查，如羊水分离为阳性者则应中止妊娠。

4．梅毒螺旋体感染

妊娠母体被梅毒螺旋体感染后，通过胎盘传给胎儿，使胎儿感染先天性梅毒。这种感染发生在妊娠4个月胎盘形成之后。多数情况下出现流产、死胎及早产。幸存者往往表现为神经系统损害，出现智力障碍、脑积水、半身不遂等症状。

另外，弓形体病毒也会引起胎儿多种脑部疾病，进而导致智力障碍。

（二）药物毒性损伤

有些孕妇患了流感、高血压等，大量服用四环素、降压灵等药物，这些药物会透过胎盘影响胎儿。此外，孕妇若服用一些激素类药物（如肾上腺皮质激素）、安眠类药物（如利服宁、安定）、抗癌药以及农药等也会影响胎儿智力的正常发育。

（三）放射线和化学毒物的损害

放射线包括X线、α、β、γ射线以及电子、中子等粒子的放射线。无论是X线或其他放射线，均可能使胚胎发育停止继而发生畸形，如果在胎儿期接受了放射线，会使胎儿生长发育迟缓、智力低下。胚胎或胎儿受放射线影响的程度取决于三个因素：放射线种类和剂量；受照射时的发育阶段；胚胎对放射线的敏感性。在胎儿发育的敏感期，孕妇若用大剂量的X线检查就会增加胎儿小头畸形、脊柱裂和唐氏综合征的危险。

孕妇接触了某些放射性物质和有毒的化学物质，如苯、甲醇等，也可能损害胎儿的发育。根据日本广岛原子弹爆炸20年的跟踪观察，核辐射的远期影响为智力障碍、身材矮小、小头畸形和白血病。胎儿受辐射影响的程度与辐射剂量及妊娠时间有关，辐射剂量越大，智力障碍的发生率越高。

（四）吸烟与饮酒

1．孕妇吸烟

孕妇吸烟对胎儿生长有很大的危险。烟草中含有12000多种有害物质，如尼古丁、氨、一氧化碳、焦油等。孕妇吸烟能引起流产、早产，这是由于烟毒影响了内分泌和胎盘并发症所致。研究表明，孕妇在吸烟过程中，能把烟草产生的一氧化碳吸收到血液里，同时也使胎儿血液里的一氧化碳增多，血氧含量减少，损害胎儿的智力发育。有关的研究报道，孕妇吸烟会导致胎儿体重低、身材矮小、阅读能力差，婴儿出生时死亡率较正常人高28%。特别值得注意的是，被动吸烟对孕妇的不利影响不亚于孕妇本人吸烟，这是由于很多有害物质在侧流烟气中的浓度高于主流烟气之故。

2．孕妇饮酒

任何微量的酒精，都可以毫无阻挡地通过胎盘进入胎儿体内，对胎儿造成直接损害，同时，酒精还会影响胎盘和子宫的血流量，抑制胎儿中枢神经系统的活动，造成智力障碍。研究发现，孕期大量饮酒，围产期婴儿死亡率增加1～10倍，低体重儿、早产和足月小样儿分别增加8.3到12倍。这些孩子出生后有58%智商低于85，有19%智商低于70。研究者认为，“胎儿酒精综合征”（Fetal Alcohol Syndrome，简称FAS）便是孕妇饮酒所造成的永久性的出生缺陷。该病症有三个基本症状：其一是有轻-中度智力障碍，中枢神经系统障碍；其二是出生时就表现出身体发育方面的障碍；其三是特殊的面容，患者的面容与唐氏综合征有相似之处，前额突起，眼裂小，斜视，鼻底部深，鼻梁短，鼻孔朝天，上口唇向里收缩，扇风耳，还有心脏及四肢的畸形等。酒精的危害与饮酒的时间和酒量有关，一般来说，越是在妊娠早期，越是饮酒量多，其危害程度也就越大。整个孕期都贯穿了胎儿大脑的发育过程，胎儿生长的高峰是在妊娠的6个月以后，这时如继续饮酒，将会给胎儿带来更严重的损害。

三、其他因素

孕妇内分泌失调、妊娠剧吐、营养不良以及长期情绪不佳、先兆流产等都可能给胎儿带来伤害。胎儿在子宫内生长发育，其营养完全依赖于母体供给，在生长过程中不仅需要适当的热量，还需要许多营养物质，在胎内营养不良的婴儿中约有30%会有智力障碍。还有研究认为，父母高龄（男55岁以上，女40岁以上）也可能导致胎儿发育不良和引起智力障碍。