第三节 地中海贫血的流行状况

一、国外地中海贫血的流行情况

（一）地中海贫血的地区分布

地中海贫血于1925年由Cooley和Lee首次描述，最早发现于地中海地区，故称之为地中海贫血或海洋性贫血。全球229个国家中有71%的国家面临血红蛋白异常这一严重的健康问题，每年有超过33万血红蛋白异常的新生儿出生，其中17%是地中海贫血。目前，全球约有7%的孕妇携带α或者β地中海贫血或其他异常血红蛋白。除了南欧的葡萄牙、西班牙、意大利、希腊以外，地中海贫血在中欧及前苏联的部分地区都有分布，且在南美洲及非洲北部海岸沿线的国家也有较高的发病率。此外，地中海贫血还穿越中东地区波及伊朗、巴基斯坦、印度、孟加拉、泰国、马来群岛、印尼及中国西南、华南地区，其中，沙特阿拉伯地中海贫血基因携带率为3.22%，而印度该基因的携带率为3.9%。

（二）不同类型地中海贫血的流行情况

α+地中海贫血主要高发于热带，α0地中海贫血多出现在地中海及东南亚地区，而β地中海贫血主要分布在印度次大陆、孟加拉国、缅甸及东南亚。

东南亚是α地中海贫血、β地中海贫血、Hb E及Hb CS的高发区。在泰国北部和老挝，α地中海贫血的基因携带率高达到30%～40%，在马来西亚为4.5%，在菲律宾为5%。而Hb E在泰国、老挝和柬埔寨交界处的携带率甚至达到了50%～60%, Hb CS的携带率为1%～8%。东南亚四种主要的重型地中海贫血类型分别为：Hb Bart胎儿水肿综合征、Hb H病、β+/β0或β+/β+、β地中海贫血合并Hb E。

在一些地中海贫血高发地区，镰状细胞性贫血等异常血红蛋白病也较常见，例如在撒哈拉以南的非洲地区、中东、印度中部、西班牙语地区（南美洲、古巴、美洲中部）及一些地中海国家，如希腊北部、西西里和意大利南部。

（三）地中海贫血基因位点分布特点

不同国家或地区的人群拥有自身独特的基因突变图谱。例如，越南最常见的β珠蛋白异常突变为CD26（GAG＞AAG）、CD41-42（-CTTT）、CD17（AAG＞TAG）及IVS-Ⅱ-654（C＞T），而在泰国则为CD41-42（-CTTT）、CD17（AAG＞TAG）、-28（A＞G）、IVS-Ⅰ-5（G＞C），印度为IVS-Ⅰ-5（G＞C）、IVS-Ⅰ-1（G＞T）、CD41/42（-TCCT）及CD8/9（-G）。斯里兰卡为IVS-Ⅰ-5（G＞C）、IVS-Ⅰ-1（G＞A）及Hb E。

（四）地中海贫血基因的来源

地中海贫血高发分布地区与疟疾流行或曾经流行的地区具有高度的一致性。现在比较公认的一种假说是：地中海贫血是一种地理环境和自然条件方面的不利因素在人类基因上留下痕迹的单基因遗传病。在疟疾流行的地方，疟原虫以一种疟蚊属的蚊子作为传播媒介，通过蚊虫叮咬进入人体体内侵蚀红细胞。若基因发生突变，人体红细胞也将发生改变，进而使疟原虫无法生存。因此，地中海贫血基因携带者与健康个体相比具有抵抗疟原虫感染和降低恶性疟程度的优势，是自然选择的结果。在疟疾肆虐时期，大量的地中海贫血基因携带者渡过难关存活了下来，而大量健康个体由于感染了疟疾而死去。虽然近年来消除疟疾计划的实施使得世界上大部分地区的疟疾发病率呈快速减低的趋势，但随着基因的遗传，地中海贫血又变成了另外一个急需预防控制的重大公共卫生问题。

（五）地中海贫血基因与人口迁徙

人群基因会随着战争、迁移、自由贸易等行为活动的开展相互交流融合，体现了人类种族之间血缘关系的远近和人类迁徙的历程。根据遗传规律，在一个相对稳定的自由婚配人群中，如果人口数量具备一定规模，人群中地中海贫血基因携带率是不会随着时代更替而改变的。但是，随着大规模的人口迁徙和异族间的通婚，地中海贫血基因几乎已经传递到世界上的每个国家，包括以前没有地中海贫血的北欧国家，目前地中海贫血已经成为许多国家和地区主要的公共健康问题。

据统计，目前全球β地中海贫血基因携带者已多达8000万～9000万人。β地中海贫血基因携带率比较高的国家和地区依次是塞浦路斯（14%）、撒丁岛（10.3%）及东南亚。更为严峻的是目前很多地区，特别是地中海贫血高发的区域，仍不能提供准确的地中海贫血发生率及该地区患者的基因分布情况，这些地区对本地的地中海贫血基因携带情况尚不清楚，更无法开展地中海贫血的预防和控制。

二、国内地中海贫血的流行情况

（一）中国地中海贫血的地域分布特点

在中国，地中海贫血流行分布的总体情况是长江以南地区为高发地区，长江以北地区地中海贫血较为少见。1950年，广东省钟世藩、朱钟昌等首先报道了重型β地中海贫血症。1987年，曾溢滔等对全国28个省进行了调查，共涉及90万人口、35个民族。调查资料显示异常血红蛋白携带率排名前五位的省份分别是云南、福建、新疆、广西、广东，这一调查同时还发现地中海贫血是中国南方地区血红蛋白异常的主要原因。

中国南方地中海贫血高发的省份包括广西、广东、海南、云南、贵州、四川、江西、福建、香港、台湾，其中广西、广东两地地中海贫血的发生率最高。据估计两省地中海贫血基因携带人数占全国地中海贫血基因携带总人数的2/5以上。对广西壮族自治区6个地区（南宁、柳州、百色、玉林、贺州、防城港）来自汉族、壮族、瑶族3个民族的5789份标本的分析结果显示：全区地中海贫血基因及异常血红蛋白的携带率为24.52%，其中α地中海贫血基因、β地中海贫血基因、异常血红蛋白变异体、δ地中海贫血基因携带率分别为17.55%、6.43%、0.38%、0.16%。

（二）中国地中海贫血的民族分布特点

有调查发现汉族、壮族、瑶族3个民族α地中海贫血的携带率分别为15.71%、20.12%、20.84%，壮族和瑶族α地中海贫血发生率明显高于汉族。另外，有文献报道在已检出异常血红蛋白携带的11个民族中，以塔吉克族、柯尔克孜族发生率最高（1.217%），其次为维吾尔族、哈萨克族（0.527%～0.671%），再次为汉族、回族、藏族、裕固族、保安族、撒拉族（0.122%～0.278%），最低为锡伯族及蒙古族（0.015%～0.029%）。

地中海贫血基因突变具有高度遗传异质性，且不同民族的人群拥有自己独特的基因突变图谱，加之部分少数民族群体居住在自然条件较为恶劣、经济和社会发展相对落后的地区，居民的健康保健意识较差，更容易发生“因病致贫”现象。因此，对少数民族α地中海贫血和β地中海贫血基因突变图谱和民族分布频率的研究更为急迫和重要。从国内近年来有关少数民族群体地中海贫血流行病学调查的文献报道来看，只有少数文献数据较为详细。相对而言，广西壮族地区的地中海贫血流行病学数据较为齐全，基本能够反映壮族人群中地中海贫血的流行情况。虽然也有一些文献描述了云南阿昌族、白族、纳西族、贵州侗族、土家族、苗族、海南黎族的地中海贫血的流行病学分布情况，但这些文献涉及的样本量偏小，尚不能准确的反映这些民族人群中地中海贫血基因的携带情况。

（三）中国高发地区的地中海贫血流行情况

从文献报道和各地临床实践情况来看，中国长江以南各省是地中海贫血相对高发的地区，其中广西、广东是发生率最高的省份。其他地区如海南、云南、贵州、四川、江西、福建、香港、台湾也是该病的高发区。曾溢涛院士曾于1987年对全国28个省份的90万人进行了血红蛋白病筛查，其中包括对广东4310例新生儿脐带血的血红蛋白的电泳检测及102356例成人血红蛋白电泳检测，结果显示新生儿α地中海贫血发生率为4.1%，而成人β地中海贫血发生率为1.1%。

近30年来，广东省各地报道的地中海贫血基因携带率有上升的趋势，这一方面与地中海贫血检测技术的进步和社会经济的发展有关，同时也不能排除抽样地区、人群选择标准、抽样样本量等因素变化的影响。20世纪90年代广东省的调查数据显示：全省α地中海贫血基因携带率为7.3%, β地中海贫血基因携带率为1.83%～3.36%。中山大学遗传室10年来积累的资料显示广州地区α地中海贫血发病率为8.3%, β地中海贫血发病率3.36%；而在韶关、四会、顺德、东莞地区开展的调查显示四个地区α地中海贫血基因携带率分别为10.44%、11.72%、8.09%、4.84%, β地中海贫血基因携带率分别为3.40%、3.44%、3.87%、1.20%。2003年，徐湘民等在广东省5个代表性的地区（广州、汕头、珠海、湛江、韶关）收集了13397份样本以研究全省α地中海贫血及β地中海贫血的突变图谱。结果显示：广东省地中海贫血基因携带率为11.07%。其中，全省α地中海贫血发病率为8.53%, β地中海贫血发病率为2.54%，其中，α地中海贫血合并β地中海贫血的发病率为0.26%。

在广东省政府和社会各界的支持下，广东省于2012年启动了地中海贫血预防控制项目。该项目在2012年对全省育龄人群进行基线调查时，对全省21个地市的14332对户籍住院分娩夫妇进行了检测，发现地中海贫血基因携带率为16.8%，其中西翼、山区、珠江三角和东翼地区分别为20.4%、20.3%、16.0%和10.4%。其中α地中海贫血、β地中海贫血和α合并β地中海贫血基因携带率分别为12.3%、3.9%和0.6%。另外，在这些被检测夫妇所分娩的胎儿中，地中海贫血基因的携带率为16.0%。从各地市分布来看，云浮为24.6%、阳江为24.5%、梅州为21.2%、清远为20.1%、河源为19.9%、肇庆为19.5%、茂名为18.3%、韶关为18.0%、江门为17.9%、珠海为17.6%、惠州为17.5%、湛江为16.7%、佛山为16.4%、深圳为16.1%、东莞为15.1%、广州为13.8%、中山为13.1%、汕尾为11.1%、潮州为10.4%、揭阳为10.4%和汕头为8.7%。

就中国而言，究竟地中海贫血基因的携带率达到多少算高发地区，目前尚未有统一的标准。对于一个地区而言，是否需要将地中海贫血的预防控制列入当地的重大公共卫生范畴，还需要结合实际进行科学的论证。一般而言，地中海贫血高发地区的选择可以从两个方面来考虑：

1．重型地中海贫血的发生率 目前，由于中国还没有普及地中海贫血基因的筛查工作，完善的地中海贫血病例的监测系统也没有建立，要获得较为准确的重型地中海贫血的发生率还比较难。较为可行的方法是通过科学的抽样，调查某一地区人群中的地中海贫血基因携带率，再根据基因携带率和地中海贫血的遗传规律来推算重型地中海贫血的理论发生率。

根据地中海贫血遗传规律，携带同型地中海贫血基因的夫妇，每孕次胎儿患重型地中海贫血的概率为1/4。假定育龄女性的α地中海贫血基因携带率为Pα1、β地中海贫血基因携带率为Pβ1，育龄男性的α地中海贫血基因携带率为Pα2、β地中海贫血基因携带率为Pβ2。根据概率计算的“乘法法则”，年孕产妇数为n，则胎儿重度α地中海贫血的理论例数为：n×Pα1×Pα2×25%，重度β地中海贫血的理论例数为：n×Pβ1×Pβ2×25%，相应重度α地中海贫血的理论发生率为：Pα1×Pα2×25%，重度β地中海贫血的理论发生率为：Pβ1×Pβ2×25%。

在α地中海贫血基因携带率为3.0%的地区，男女随机婚配情况下，携带α地中海贫血基因的男女结婚为夫妻的结合概率为9/10000，那么该地区“巴氏水肿胎”发生率大概为2.25/10000万。在β-地中海贫血基因携带率为1.0%的地区，男女随机婚配情况下，携带β-地中海贫血基因的男女结婚成为夫妻的结合概率为1/10000万，那么在未采取干预措施情况下，该地区重型地中海贫血患儿的出生率大概为0.25/10000。

2．地中海贫血预防控制的成本效益 通过测算地中海贫血的理论发生数，结合当地的地中海贫血筛查、诊断服务的价格和地中海贫血实验室检测技术方案，可以计算当地开展人群地中海贫血筛查项目的医疗服务投入。同时，根据重型地中海贫血的治疗费用、养育费用和理论发生率可以计算理论上可以避免的直接经济损失，即获得的直接经济效益。当效益大于投入时就可以考虑将地中海贫血人群筛查作为一个公共卫生服务项目。

据此推算，一般出生人口中理论上的重型地中海贫血发生率高于1/10000时，就可以开展人群地中海贫血的筛查。

（四）中国常见地中海贫血的基因型

据广西报道的数据显示：广西人群的α-珠蛋白异常涉及6种基因突变，可形成16种基因型。α-珠蛋白缺失型突变占α-地中海贫血基因携带者的93.27%，其中--SEA占68.50%、-α3.7占16.36%、-α4.2占8.40%；静止型α地中海贫血的缺失型地中海贫血基因频率分别是：-α3.7/为4.78%、-α4.2/为1.61%、αWSα/为1.57%。非缺失型α地中海贫血基因突变Hb WS、Hb CS、Hb QS的携带率分别为3.09%、3.03%、0.62%。β-珠蛋白基因异常涉及10种基因突变，可形成65种基因型。最常见的CD41-42（-CTTT）、CD17（AAG＞TAG）、-28（A＞G）及IVS-Ⅱ-654（C＞T），占所检出β地中海贫血基因突变的86.38%。

广东省各地报道的数据显示：常见的东南亚缺失型（--SEA）占检出α-珠蛋白基因缺失型的48.54%，与检出-α3.7及-α4.2总的构成比（47.49%）相近。排在前5位的β-珠蛋白基因突变为CD41-42（-CTTT）、IVS-Ⅱ-654（C＞T）、-28（A＞G）、CD26（GAG＞AAG）、CD17（AAG＞TAG），占所检出β-地中海贫血基因的90%。2012年广东省地中海贫血预防控制基线调查数据显示：常见的10种α地中海贫血基因型分别为--SEA/αα（50.66%）、-α3.7/αα（26.36%）、-α4.2/αα（9.24%）、αWSα/αα（7.23%）、αCSα/αα（2.51%）、αQSα/αα（1.29%）、--SEA/-α3.（71.01%）、--SEA/-α4.2（0.39%）、-α3.7/-α4.2（0.28%）和-α3.7/-α3.7（0.21%），另外11种α地中海贫血基因型构成比从高到低分别为-α3.7/αWSα、--SEA/αWSα、--SEA/αCSα、-α3.7/αCSα、--SEA/--SEA、-α4.2/αWSα、-α3.7/αQSα、--SEA/αQSα、-α4.2/αQSα、-α4.2/αCSα、-α4.2/-α3.7，构成比在0.02%～0.13%。常见的10种β地中海贫血基因型分别为βN/βCD41-42（39.72%）、βN/β654（25.57%）、βN/β-28（13.99%）、βN/βCD17（8.22%）、βN/βE（2.46%）、βN/βCD71-72（2.30%）、βN/βCAP（1.92%）、βN/βCD27-28（1.60%）、βN/β-29（1.49%）、βN/βIVS-Ⅰ-1（0.80%），另外12种β地中海贫血基因型构成比从高到低分别为βN/βCD14-15、βN/βCD43、βN/βIVS-Ⅰ-1、βCD41-42/βCAP、βCD41-42/β-28、βN/βINT、β41-42/βE、βCD41-42/βCD17、β-28/βE、β-28/β-28、β-28/β17、β-28/βIVS-Ⅰ-1，构成比在0.05%～0.64%。

（五）人口迁徙对中国地中海贫血分布的影响

中国南方主要的异常血红蛋白有Hb E、Hb New York、Hb G Chinese、Hb Q Thailand及Hb J Bangkok，与东南亚地区的情况相似；而在中国北方主要为Hb D Punjab，与印度及亚洲的西南部地区相似，推测Hb D Punjab在中国北方及印度有相同的起源。有证据显示：在2000年前的汉朝，Hb D Punjab已经随着人群的交流沿着丝绸之路传到中国。此外，通常在朝鲜人中检出的罕见型Hb Queen也在靠近朝鲜的中国沿海区域的朝鲜族人群中检出。

地中海贫血在中国北方主要见于古“丝绸之路”的陕西、甘肃、新疆等地带。该地区的基因流动由于交通不便存在群体隔离，具有保守的特性，形成了一个民族特有和多个民族共有的遗传标记。但在“丝绸之路”形成和发展过程中，血缘融合和基因交流又使得该地区的基因具有相互交叉融合的特征。余伍忠等以异常血红蛋白和地中海贫血基因作为遗传标记，对该地区的22万人进行遗传流行病学和人类学特点探讨，结果显示：异常血红蛋白发生率为0.322%。其中，新疆0.406%、甘肃0.180%、陕西0.091%，表现出沿“丝绸之路”由西至东递减的趋势。检出血红蛋白变异体24种，其中，HbD Punjab、HbG TaiPei、HbG Coushatta G出现的频率较高。HbD Punjab的频率也呈现由西至东递减的趋势，而HbG TaiPei则相反，由西至东递增。同时检出β-地中海贫血发生率为1.62%, β-地中海贫血基因突变类型12种，最多见的是CD17（AAG＞TAG）。该作者经推测认为中国西北地区的民族主要由中亚高加索人、黄河流域汉人和蒙古高原的古代游牧民族3部分人融合发展而来。β地中海贫血的CD17（AAG＞TAG）突变基因可能起源于甘肃的陇原大地，随华人迁徙传入东南亚。