第一节 解热镇痛药
按照化学结构分类，解热镇痛药可以分为水杨酸类、苯胺类和吡唑酮类。
一、水杨酸类
1899年，德国拜耳公司开发得到阿司匹林，它的问世标志着人们大范围使用合成药物治疗炎症的开始。1971，约翰·文（John Vame）发现阿司匹林具有强效的抗血小板凝集的作用。因此，现在阿司匹林已经用于心血管系统疾病的预防和治疗。2009年，有文献报道阿司匹林可有效地预防结直肠癌的发生，为结直肠癌的化学预防提供了依据。阿司匹林的使用至今已经超过100年，但其影响力仍在延续。
阿司匹林对环氧化酶-1（COX-1）和环氧化酶-2（COX-2）的抑制没有选择性，因而在长期使用阿司匹林的过程中，抑制了炎症介质，但同时使胃黏膜失去了肾上腺素的保护，导致胃溃疡、胃出血甚至穿孔。为了降低阿司匹林的副作用，人们对其进行了一系列结构修饰，希望通过成盐、酰胺化或酯化的方式做成前药来降低副作用。如可与氢氧化铝、精氨酸形成阿司匹林铝和阿司匹林精氨酸盐；也可以将阿司匹林水解后酰胺化得到水杨酰胺（Sali-cylamide），其活性是阿司匹林的7倍，且对胃几乎不产生刺激性；也可与扑热息痛上的羟基酯化得到贝诺酯（Benorilate），该药副作用小，适用于老人和儿童使用。
进一步研究发现，在水杨酸羟基的对位接上含氟苯环得到氟苯柳（Flufenisal）及二氟尼柳（Diflunisal），消炎镇痛作用均比阿司匹林强，不仅对胃肠道刺激性小，而且药效持续时间延长。
［通用名］阿司匹林；Aspirin。
［化学名］2-（乙酰氧基）苯甲酸。
［CAS号］50-78-2。
［理化性质］本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带醋酸味，味微酸；遇湿气缓缓水解，生成水杨酸和醋酸。Mp.135～137℃。易溶于乙醇，可溶于三氯甲烷或乙醚，微溶于水；呈弱酸性，在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解生成水杨酸盐和醋酸盐，加热分解更快。
阿司匹林水解后，用酸酸化即析出白色水杨酸沉淀，并有醋酸的特殊气味产生。
检验阿司匹林中有没有水杨酸的方法是加入三氯化铁试液，如果产生紫堇色，表明其中含有水杨酸，因为水杨酸中的酚羟基能与三价铁离子络合显色。
［合成］本品是以水杨酸为原料，与醋酸酐在浓硫酸催化下发生乙酰化反应得到。
上述反应中可能得到的杂质根据来源可分为：①原料水杨酸中本身含有的苯酚和水杨酸苯酯，它们再与醋酸酐反应分别得到乙酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯等杂质。这些杂质由于不能溶于碳酸钠溶液中，因而判断阿司匹林中有没有这些杂质的方法是将其溶于碳酸钠溶液中，通过澄清度来判断。②阿司匹林在醋酸酐作用下，会形成杂质乙酰水杨酸酐，当此物质的含量超过0.003％时，会引起哮喘、荨麻疹等过敏反应。③产品贮存过程中阿司匹林水解后得到水杨酸，且容易在空气中受到碱、光线、温度及微量金属离子的催化生成有色醌类物质，对人体毒害作用较大。
［代谢］本品为酸性物质，因而主要吸收部位在胃及小肠上部。被吸收后，阿司匹林被体内酯酶水解为水杨酸和醋酸，水杨酸大部分主要与甘氨酸、葡萄糖醛酸结合排出体外；一小部分发生氧化反应得到2,5-二羟基苯甲酸、2,3-二羟基苯甲酸和2,3,5-三羟基苯甲酸。
［临床应用］本品为临床常用解热镇痛和抗炎药，用于伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛及风湿痛等钝痛的治疗。近年来用于抑制血小板凝聚作用。长期服用会引起胃及十二指肠出血。
二、苯胺类
1886年，人们发现乙酰苯胺（Acetanilide）具有很好的解热镇痛作用，应用临床后发现水解的苯胺会引起人体高铁血红蛋白症和黄疸，故临床已停用；1887年，将对氨基苯酚中的酚羟基乙醚化得到非那西丁，曾广泛用于临床，后来发现其对肾脏、膀胱及视网膜有毒副作用后逐渐停用；1893年，将对氨基苯酚乙酰化得到对乙酰氨基酚（扑热息痛），它是一个毒性小、作用优良的解热阵痛药物。
［通用名］扑热息痛；Paracetamol。
［化学名］对乙酰氨基苯酚。
［CAS号］103-90-2。
［理化性质］本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭味微苦。Mp.168～172℃。易溶于热水和乙醇，溶于丙酮，微溶于冷水。在空气中稳定，以pH=6的水溶液中最为稳定，酸碱条件下稳定性下降，分解出对氨基苯酚，进一步氧化得到亚胺醌类化合物，颜色由粉红色到棕色，最后变黑色。
与水杨酸类似，扑热息痛分子中存在酚羟基，因而能与三价铁离子作用显蓝紫色。
［合成］本品合成方法较多，可以用廉价的苯酚为原料，与醋酸酐发生乙酰化反应得到对乙酰基苯酚，再经过肟化、贝克曼重排得到扑热息痛。
［代谢］本品在体内主要以葡萄糖醛酸结合物或硫酸酯的形式排出体外，小部分生成N-羟基乙酰氨基酚，进一步可转化为毒性代谢物N-乙酰亚氨基醌。当过度服用扑热息痛，N-乙酰亚氨基醌的产生速率大于人体产生谷胱甘肽的速率后，过量的N-乙酰亚氨基醌就会与肝中的酶和蛋白质分子作用发生不可逆结合，使肝细胞损伤或坏死。
［临床应用］解热作用与阿司匹林相当，但无抗炎作用；临床常用于发热、头痛、关节痛和神经痛等，常作为复方感冒药的成分之一。
小故事
扑热息痛的发现历史
在古老的中世纪，仅有的退热药物是一种存在于柳树树皮中的物质（水杨酸）和一种存在于金鸡纳树树皮里的物质（奎宁）；19世纪80年代以来，随着金鸡纳树日益减少，人们开始寻找其替代品；1886年科学家发明了退热冰（乙酰苯胺）,1887年又发明了非那西丁（乙酰对氨苯乙醚）；1873年，Harmon Northrop Morse首先通过对硝基酚和冰醋酸在锡催化下反应合成了扑热息痛，但是在二十年之内扑热息痛并没有用于医学用途；1893年，在某些服用了非那西丁的患者的尿液里发现了扑热息痛的存在，并浓缩成白色、稍有苦味的晶体。1899年，扑热息痛被发现是退热冰的代谢产物，但是这些发现在当时并没有被重视。1946年美国止痛与镇静剂研究所拨款给纽约市卫生局研究止痛剂的问题。伯纳德·布罗迪（Bernard Brodie）和朱利叶斯·爱梭罗德（Julius Axelrod）被分配研究非阿司匹林类退热剂为何产生高铁血红蛋白症（一种非致命的血液疾病）这一副作用。1948年伯纳德和爱梭罗德发现退热冰的作用归功于他的代谢产物扑热息痛，因此他们提倡使用扑热息痛替代退热冰。1955年，扑热息痛在美国境内上市销售，商品名泰诺（Tylenol）。1956年，500mg一片的扑热息痛在英国境内上市销售，商品名必理通（Panadol）。1963年，扑热息痛列入英国药典，并因其较小的副作用和与其他药物的相互作用而流行开来。
三、吡唑酮类
在研究抗疟疾药物奎宁的过程中，人们发现5-吡唑酮类衍生物安替比林（Antipyrine）具有较好的解热镇痛作用，于1884年应用于临床。后来由于其毒性较大，对其结构进行修饰，得到氨基比林（Aminopyrine）、安乃近（Analginum）和异丙基安替比林（Isopropyl-phenazone）。前面两种药物由于存在粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血等副作用，现大多数国家已经停止使用；而异丙基安替比林作为解热镇痛药仍用于复方制剂中。
［通用名］异丙基安替比林；Isopropylantipyrine。
［化学名］1,5-二甲基-4-异丙基-2-苯基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮。
［CAS号］479-92-5。
［理化性质］本品为白色或微黄色结晶性粉末；无臭，味苦。在水中难溶，在乙醇、氯仿、苯中易溶。Mp.102～105℃。
［合成］本品以乙酰乙酸乙酯为原料，与苯肼在醋酸中发生环合反应得到2-苯基-5-甲基吡唑烷酮，再与丙酮发生脱水反应，得到的产物还原就是异丙基安替比林。
［临床应用］本品解热作用大体与安替比林、氨基比林相同，镇痛、抗炎作用则略低。本品多与其他解热、镇痛、消炎药组成复方而增强治疗效果，与麻黄碱、咖啡因配合也有协同作用。