第三节 抗精神失常药
抗精神失常药，是指用于治疗各种精神疾病的一类药物。共分为四类：抗精神病药、抗躁狂症药、抗抑郁症药、抗焦虑症药。
一、抗精神病药
抗精神病药主要用于消除病人幻觉、妄想，使病人恢复正常理智，最常用于精神分裂症。精神分裂症主要由于脑内多巴胺（Dopamine,DA）神经系统功能亢进使脑部多巴胺过量分泌所致。因而此类药物多为DA受体阻断剂。通过对中枢神经的抑制，在不影响意识的条件下，控制兴奋、幻想、躁动等症状，产生安定的作用。此类药物按化学结构分为吩噻嗪类、丁酰苯类、二苯并（杂）䓬类及吲哚类。
1.吩噻嗪类
（1）吩噻嗪类药物的发展 对精神病的治疗，最早使用无机溴化物或者电休克法，但都对人体造成极大的副作用，到20世纪40年代在研究吩噻嗪类抗组胺药物异丙嗪（Promethazine）时发现它具有镇静作用，进而以其为先导化合物开展构效关系的研究，发现氯丙嗪（Chlorpromazine）具有很强的抗精神分裂症作用，但其副作用和毒性依旧较大，进一步进行构效关系研究得到了一系列抗精神病药，如在吩噻嗪2位增加吸电子基得到乙酰丙嗪、三氟丙嗪等，其活性提升为氯丙嗪的4倍；2位增加含硫基团得到硫利达嗪，镇静作用增强；10位侧链上修饰成含有哌嗪环的奋乃静、氟奋乃静以及三氟拉嗪等，活性提升至氯丙嗪十几倍到几十倍；将氟奋乃静侧链伯醇做成庚酸酯或癸酸酯的前药，可将药效延长至数周。
（2）吩噻嗪类药物的构效关系
2.丁酰苯类
（1）丁酰苯类药物的发展 在增强镇痛药哌替啶的疗效的过程中，发现将分子中氮原子上的甲基用对氟苯甲酰基烷基取代后，化合物不仅具有一定的镇痛作用，而且同时具有很强的抗精神失常作用。最早应用于临床的是氟哌啶醇（Haloperidol），其具有很强的抗精神病和抗焦虑作用，同时镇吐作用也较强。后又继续研究改变哌啶环4位上芳环的结构，进而得到一系列抗精神病作用比氟哌啶醇更好的化合物，如三氟哌啶醇（Trifluperidol）、氟哌利多（droperidol）、氟斯必灵（Fluspirilene）、五氟利多（Penfluridol）。
（2）丁酰苯类药物的构效关系
3.二苯并（杂）䓬类
二苯并（杂）䓬类。
二苯并䓬类最主要的代表药物是阿米替林（Amitriptyline），以及其衍生物多虑平（Doxepin），它们均具有很好的抗抑郁疗效。
二苯并氮䓬类代表药物有丙米嗪（Imipramine），具有较强的抗抑郁作用，但是起效慢。为了克服上述问题，对丙咪嗪进一步结构改造得到氯丙米嗪和丙米哌嗪，二者副作用较阿米替林小，且起效更快。
二苯并二氮䓬类主要有氯氮平和奥氮平，前者主要用于治疗慢性精神分裂症，几乎没有锥体外系副作用。后者由于在治疗剂量下不产生锥体外系副作用和血清催乳素升高等副作用，因而往往归类于第二代抗精神病药。
二苯并硫氮䓬类主要包括氯噻平和喹硫平。两者的疗效分别类似于氯氮平和奥氮平。
二苯并氮氧䓬类结构中的5位的氮原子用氧原子取代得到。代表药物有洛沙平（Loxapine）以及其脱甲基代谢物阿莫沙平（Amoxapine）。前者疗效与氯丙嗪类似。后者主要通过抑制脑内突触前膜对去甲肾上腺素的再摄取产生较强抑制作用，临床上用作抗抑郁药。
4.苯酰胺类
苯酰胺类抗精神病药主要指必利类药物，如舒必利（Sulpiride）、硫必利（Tiapride）、奈莫必利（Nemonapride）和瑞莫必利（Remoxipride），前两者具有与氯丙嗪相似的作用效能。舒必利能止吐并抑制胃酸分泌，可用于顽固性呕吐的对症治疗或重度精神分裂症患者的系统治疗。硫必利还具有镇痛效果。后两者的作用与氟哌啶醇相似，其抗胆碱作用和镇静作用较弱，且副作用较小。
5.吲哚类
此类药物主要有吗茚酮（Molindone）和奥昔哌汀（Oxypertine）。前者属于四氢吲哚酮类，抗精神分裂症作用比氯丙嗪强，但是锥体外系反应比氯丙嗪多。后者为吲哚烷基苯基哌嗪类，用于精神分裂症和焦虑症。
小知识
什么是锥体外系反应？
锥体外系是人体运动系统的组成部分，其主要功能是调节肌张力、肌肉的协调运动与平衡。这种调节功能有赖于其调节中枢的神经递质多巴胺和乙酰胆碱的动态平衡，当多巴胺减少或乙酰胆碱相对增多时，则可出现胆碱能神经亢进的症状，出现肌张力增高、面容呆板、动作迟缓、肌肉震颤、流涎等帕金森综合征样症状；急性肌张力障碍，出现强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难；静坐不能，出现坐立不安、反复徘徊；迟发性运动障碍，出现口-舌-颊三联征，如吸吮、舔舌、咀嚼等，这就是锥体外系反应。
二、抗焦虑药及抗抑郁药
焦虑症则是一种以急性焦虑反复发作为特征的神经官能症，并伴有植物神经功能紊乱。发作时，患者多自觉恐惧、紧张、忧虑、心悸、出冷汗、震颤及出现睡眠障碍等。抗焦虑药是用来消除神经官能症的焦虑症状的一类药物，主要用于缓解焦虑和紧张。抗焦虑药常以苯二氮䓬类为首选，如地西泮、奥沙西泮、阿普唑仑等。由于此类药物前面就已经详细介绍过，故在此章就不作多述。
1.抗抑郁药作用机制及分类
抑郁症（Depression）是由各种原因引起的以抑郁为主要症状的一组以抑郁心境自我体验为中心的临床症状群或状态。抑郁症是一种常见的疾病。近年其发病率有所增高。抗抑郁药是众多精神药物的一个大类，主要用于治疗抑郁症和各种抑郁状态。抑郁症的产生原因可能与体内去甲肾上腺素、5-羟色胺等神经递质缺少有关。下图表示神经递质（去甲肾上腺素、5-羟色胺等）产生与受体作用过程。神经递质一般是由交感神经末梢产生，储存于囊泡中；收到外来刺激释放神经递质（过程①）；然后释放的神经递质再与受体结合（过程②）发挥生理作用；过多的神经递质被囊泡再摄取（过程③）；在囊泡与受体的间隙中，部分神经递质会被甲基转移酶（COMT）代谢（过程④）；部分神经递质在囊泡内也会被单胺氧化酶（MAO）代谢（过程⑤）。
根据上述过程，要缓解抑郁症，即要增加受体周围神经递质的浓度。因而有以下几种办法：①增强囊泡释放神经递质的能力；②抑制囊泡对神经递质的再摄取能力；③抑制MAO或COMT对神经递质的代谢。针对上述治疗办法，出现了下面几种抗抑郁药。
（1）三环类（TCAS） 该类药物主要阻断神经元对去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取，以此来延长这些神经递质的作用。也可以减少某些神经递质受体的数量。此类药物的结构与吩噻嗪类似，主要区别是用—CH2—CH2—或—CH＝CH—代替吩噻嗪中的S原子，如丙米嗪（Imipramine），阿米替林（Amitriptyine），氯丙米嗪（Clomipramine）。
（2）四环类（HCA） 此类药物主要通过增强去甲肾上腺素的释放而起效；也可以抑制5-羟色胺再摄取，并阻断5-羟色胺的作用。此类化合物普遍具有四环母核结构，如：马普替林（Maprotiline）和米安色林（Mianserin）。
（3）单胺氧化酶抑制剂（MAOIs） 单胺氧化酶是单胺类递质（去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺和酪胺的重要灭活酶）。它是20世纪50年代初，研究抗结核病药物时偶然发现的。单胺氧化酶抑制剂的作用在于抑制单胺类递质去甲肾上腺素和5-羟色胺等的代谢失活而达到抗抑郁的目的。常用的单胺氧化酶抑制剂有异丙烟肼（Iproniazid）、吗氯贝胺（Moclobemide）和托洛沙酮（Toloxatone）。
（4）5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs） 此类药物主要能选择性地抑制神经细胞对5-羟色胺的重摄取，从而提高其在突触间隙中的浓度，发挥抗抑郁作用。目前在发达国家主要采用此种方法治疗抑郁症。此类药物有氟西汀（Fluoxetine）和氯伏沙明（Clovoxamine）。前者为新一代的非三环类抗抑郁药，选择性强且安全性大。后者也是强效选择性5-羟色胺的再摄取抑制剂，无兴奋、镇静副作用，又无抗胆碱、抗组胺作用。
小知识
食物可以补充多巴胺吗？
食物都不含多巴胺。何况多巴胺口服是无效的，只有注射多巴胺才可发挥中枢效应。医院临床上急救的有多巴胺针剂。食物中只含有多巴胺的前身，如酪氨酸或左旋多巴，两者都能进入人体后代谢为多巴胺。富含酪氨酸的食物有：奶酪、火鸡、葵花籽、糙米、花生和豆类、蔬菜、瓜果等；富含左旋多巴的食物有蚕豆。
2.典型药物
［通用名］盐酸阿米替林；Amitriphtyline Hydrochloride。
［化学名］N，N-二甲基-3-［10,11-二氢-5H-二苯并［a，d］环庚三烯-5-亚基］-1-丙胺盐酸盐。
［CAS号］549-18-8。
［理化性质］本品为白色结晶性粉末；无臭，味苦而灼，随后有麻木感。极易溶于水、乙醇、三氯甲烷，几乎不溶于乙醚。Mp.196～197℃。本品具有双苯并稠环共轭体系，同时侧链还有脂肪族叔氮结构。对日光较敏感，易被氧化，故需避光保存。金属离子可催化该反应，常加入0.1％乙二胺四醋酸二钠，可增加溶液的稳定性。
［合成］以氰基氯苄为原料，经过Witting-Hornerf反应、水解、还原氰化、环合、格式化、脱水制备得到阿米替林。
［代谢］本品主要在肝脏代谢，代谢产物是去甲替林（Notriptyline），也可作为临床用药，治疗抑郁症。阿米替林体内代谢的反应主要是去N-甲基、氮氧化及羟基化。代谢产物主要由肾脏排出，小部分肠道排出。
［临床应用］本品抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取，对5-羟色胺再摄取的抑制更强，可明显改善抑郁症状，适用于治疗焦虑性或激动性抑郁症。具有较强的镇静作用和抗胆碱作用为其主要副作用。