第三章　镇静催眠药、抗癫痫药及抗精神失常药

学习目标

【知识目标】

1.掌握苯巴比妥、地西泮、奥沙西泮、艾司唑仑、唑吡坦、氯丙嗪、奋乃静、氟哌啶醇的化学结构、理化性质及临床用途。

2.熟悉镇静催眠药和抗精神失常药的结构类型和作用机理。

3.熟悉氟奋乃静、氯普噻吨、丁螺环酮、碳酸锂结构特点及用途。

4.了解镇静催眠药和抗精神失常药的构效关系。

【能力要求】

1.能写出苯巴比妥、地西泮等典型药物的结构特点。

2.能应用典型药物的理化性质、构效关系解决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题。

第一节　镇静催眠药

镇静催眠药属于中枢神经系统抑制药物。镇静药和催眠药之间没有绝对的界限，此类药物，在小剂量使用时，对中枢神经系统仅有轻微的抑制作用，可消除患者的紧张和焦虑不安，患者仍保持清醒的精神活动和自如的运动机制；中等剂量使用时则可使患者进入睡眠状态，理想的催眠药仅作用于患者大脑的神经中枢，产生非常接近自然的睡眠状态；大剂量使用时因对中枢神经系统产生深度抑制而具有全身麻醉作用，同时还可以引起呼吸、循环等功能衰竭，严重时可导致死亡，因此，临床使用时要严格控制药物剂量。

镇静催眠药按化学结构可分为巴比妥类、苯二氮䓬类、吡唑类，另外还有喹唑酮类、吡咯酮类、氨基甲酸酯类等其它类。

一、巴比妥类药物

（一）药物概述

巴比妥类药物是丙二酰脲（巴比妥酸）的衍生物，巴比妥酸本身无生理活性，只有当5位上的两个氢原子被烃基取代后才呈现活性。取代基的类型不同，起效快慢和作用时间也不同。临床上常用的巴比妥药物见表3-1。

通常按作用时间将巴比妥药物分为四种类型：长时间作用型（6～12h），又称长效型，如苯巴比妥；中时间作用型（4～6h），如异戊巴比妥和环己烯巴比妥；短时间作用型（2～3h），如司可巴比妥和戊巴比妥；超短时间作用型（1h左右），如海索比妥和硫喷妥钠。

（二）巴比妥类药物的理化性质

巴比妥类药物一般为白色结晶或结晶性粉末，熔点一般在96～205℃之间，加热后多能升华，不溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂。

（1）弱酸性　巴比妥类药物具有内酰胺-内酰亚胺互变异构，可形成烯醇型，因而具有弱酸性，能溶解于氢氧化钠溶液中生成钠盐。但巴比妥的酸性（pKa=4.12）弱于碳酸，其钠盐不稳定，容易吸收空气中的二氧化碳而析出巴比妥沉淀。

（2）水解性　巴比妥类药物的基本骨架为环状酰脲结构，分子中具有双内酰亚胺结构，比酰胺更易水解，故巴比妥类药物容易发生水解开环反应。水解反应速率及产物取决于溶液的pH及环境温度。在中性和室温条件下水解较难发生，如苯巴比妥于20℃放置1年，水解率仅2％。随pH和温度升高，水解反应加速。巴比妥类药物的钠盐水溶液室温放置时，可水解生成酰脲类化合物，若加热可进一步水解并脱羧，生成双取代乙酸钠和氨。故巴比妥类药物一般都预先制成粉针，临用前配制为溶液。

（3）与银盐反应　巴比妥类药物分子中因含有—CONHCONHCO—双缩脲结构，其水溶性的钠盐可与某些重金属离子形成难溶性盐类，如与硝酸银作用生成一银盐，该银盐可以溶于碳酸钠溶液，当继续加入硝酸银时，则生成二银盐沉淀，该银盐不溶于碳酸钠溶液。

（4）显色反应　巴比妥类药物与吡啶和硫酸铜溶液作用生成紫色配合物，而含硫巴比妥经该反应后则显绿色，可用于区别这两类药物。

（三）巴比妥类药物的构效关系

巴比妥类药物属于结构非特异性药物，药物镇静催眠作用的强度和起效的快慢，主要与其理化性质有关，与其化学结构并无直接关联，而作用时间维持的长短则与五位上的两个取代基在体内的代谢过程有关。

1.镇静催眠作用的强度和起效快慢与药物理化性质有关

与活性有关的理化性质主要是药物的酸性解离常数pKa和脂水分配系数。

巴比妥类药物可以解离成离子的原因是分子中含有三个内酰胺结构，因pKa不同而进行内酰亚胺-内酰胺的互变异构。

在生理pH为7.4的条件下，各种巴比妥药物在体内解离的程度不同，透过细胞膜和通过血脑屏障，进入脑内的药量也有差异，导致镇静催眠作用的强度和作用的快慢不同。常用巴比妥类药物的pKa和未解离百分率见表3-2。

巴比妥酸和苯巴比妥酸在生理pH条件下，99％以上是离子状态。几乎不能透过细胞膜和血脑屏障，进入脑内的药量极微，故无镇静催眠作用。苯巴比妥、异戊巴比妥未解离的分子分别为50％和75.97％，易于吸收和进入神经中枢起作用。

药物必须有一个适当的油水分配系数，才有利于其在体内的转运和分布。中枢神经系统的药物需要透过血脑屏障，因此亲脂性对于巴比妥类药物的镇静催眠作用影响很大。

①5位两个氢必须都被取代，才有镇静作用。5位两个取代基的总碳数以4～8为最好，此时具有良好的镇静催眠作用；5位两个取代基的总碳数超过8，脂溶性过大，可导致惊厥作用。

②2位上的氧原子被硫原子取代，由于脂溶性强，易通过血脑脊液屏障，进入中枢神经系统的速度快，因此起效快，作用时间短。临床上多作为静脉麻醉药。

③在内酰胺氮原子上引入甲基，可降低酸性和增加脂溶性。如海索比妥的pKa为8.4，在生理pH条件下，约有90％未解离，因此起效快、作用时间短。

2.作用时间的长短与体内的代谢过程有关

巴比妥类药物在肝脏进行代谢，最主要的代谢方式是5位取代基被CYP450酶催化氧化，氧化产物均较原药物的脂溶性下降而失活。5位取代基不同则代谢速度不同，因此药物的作用时间长短也不同。当5位取代基为芳烃或饱和烷烃时，由于不易被催化氧化，因而作用时间长。当5位取代基为支链烷烃或不饱和烃时，氧化代谢较易发生，故作用时间短，成为中、短时间作用型催眠药，例如异戊巴比妥。

（四）巴比妥类药物的合成通法

巴比妥类药物的合成方法关键是在5位引入不同的取代基R1和R2，对于烷基取代巴比妥类药物的合成通法是先用丙二酸二乙酯与相应的卤代烷在乙醇钠的催化下引入所需的取代基，再与脲在醇钠催化下缩合得到5位双取代的巴比妥药物。由于丙二酸二乙酯2位亚甲基的氢具有化学活泼性，容易与卤代烃反应，因而不采用先环合的方法。除巴比妥外，巴比妥类药物5位的两个取代基是不同的，为避免立体位阻的影响，合成时一般先引入体积大的基团，再引入体积小的基团，便于对所生成的中间体进行提纯分离。

（五）典型药物

苯巴比妥　Phenobarbital

化学名为5-乙基-5-苯基-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮。

苯巴比妥的合成不能采用合成通法，原因是引入5位相应的苯卤烃不活泼，所以不能直接在丙二酸二乙酯上引入苯环。将苯乙酸乙酯在醇钠催化下与草酸二乙酯缩合引入苯基，然后加热脱羰，制得2-苯基丙二酸二乙酯，再用溴乙烷进行乙基化，最后与脲环合而得苯巴比妥钠，经酸化得到苯巴比妥。

本品为白色有光泽的结晶或白色结晶性粉末，无臭，味微苦，熔点174.5～178℃。化学性质如下。

（1）本品不溶于水，由于具有弱酸性，可与氢氧化钠反应生成苯巴比妥钠后制成水溶性的注射用药。苯巴比妥钠溶液吸收空气中的二氧化碳或与酸性药物配伍使用，会析出苯巴比妥沉淀。

（2）因分子中具有酰脲结构，本品水溶液放置过久则易水解。产生苯基丁酰脲沉淀而失去活性。为避免水解失效，苯巴比妥钠盐常预先制成粉针，临用时溶解配制。苯巴比妥钠露置于空气中，易吸潮，亦可发生水解反应。

（3）本品具有双缩脲的特征反应，由于具有弱酸性，可在水-吡啶中烯醇化，部分解离为负离子，再与吡啶、硫酸铜作用生成紫色的苯巴比妥铜盐络合物，而含硫巴比妥类药物的该反应呈绿色，因此，可以用该反应来区别含硫和非含硫的巴比妥类药物。

（4）巴比妥钠盐水溶液与硝酸银或硝酸汞试液作用所生成的白色银盐沉淀，可以溶于碳酸钠或氨试液。

本品除具有催眠、镇静作用，还能治疗癫痫大发作。长期用药可导致成瘾。用量大时可抑制呼吸中枢而造成死亡。

二、苯二氮䓬类药

（一）药物概述

苯二氮䓬类催眠药是20世纪60年代初发展起来的第二代镇静催眠药物，其中1，4-苯二氮䓬类的催眠镇静作用最强，而且副作用比巴比妥类药物小，目前在临床上几乎取代了第一代巴比妥类，到目前为止，仍是治疗失眠最常用的药物。

最早应用于临床的苯二氮䓬-2-酮类的化合物，目前临床上使用的药物大部分即属于此种结构类型。

苯二氮䓬受体结合发挥作用，可增强中枢抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的神经传递功能和突触抑制效应，还能增强GABA同GABA受体相结合的作用。

（二）构效关系

（1）苯二氮䓬类药物分子中的七元亚胺内酰胺环（B环）为生物活性必需结构，而苯环（A环）被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代仍有较好的生物活性。

（2）在7位及5-苯基上的2’位引入吸电子取代基能明显增强活性，其次序为NO2>CF3>Br>Cl。

（3）在1位氮上引入甲基，可使活性增强，若引入亚甲基仍保留活性。

（4）在3位碳上引入羟基，虽活性稍下降，但毒性很低。

（5）在1，2位或4，5位并入杂环可增强活性。

（三）典型药物

地西泮　Diazepam

化学名为1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮-2-酮。

以3-苯-5-氯嗯呢为原料，在甲苯中以硫酸二甲酯经甲基化反应引入N-甲基。由于生成的1-甲基-3-苯基-5-氯嗯呢是季铵，可与甲磺酸成盐。在乙醇中用铁粉还原得到2-甲氨基-5-氯二苯甲酮，再与氯乙酰氯经酰化反应，生成2-（N-甲基-氯乙酰氨基）-5-氯二苯甲酮，最后在甲醇中与盐酸乌洛托品作用环合而得。

本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味微苦；熔点130～134℃。在水中几乎不溶，在乙醇中溶解，pKa为3.4。

化学性质：

（1）开环反应　本品由于分子中具有酰胺及烯胺的结构，遇酸或碱受热易水解开环。可以1，2位开环，也可以4，5位开环，两个过程可同时进行，生成2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮和甘氨酸。

（2）沉淀反应　本品可进行生物碱的一般反应，加碘化铋钾试液，产生橙红色沉淀。

（3）硫酸-荧光反应　地西泮溶于硫酸后，在紫外光（365nm）下，呈黄绿色荧光。

地西泮临床上用于治疗神经官能症。

奥沙西泮　Oxazepam

化学名为5-苯基-3羟基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮。

本品为白色或类白色结晶性粉末，几乎无臭；对光稳定，熔点199～202℃（分解）。微溶于乙醇、氯仿，不溶于水，pKa11.6（HA），1.8（HB-）。

化学性质：水解后的重氮化-偶合反应。在酸性条件下加热，可水解生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺、乙醛酸和氨，前者具有芳伯胺的特征反应，加亚硝酸钠试液，再加碱性β-萘酚，发生重氮化-偶合反应，生成橙红色沉淀，可用来区别水解后不能生成芳伯胺的苯二氮杂药物。

本品是地西泮的代谢产物，毒性低，副作用小。对焦虑、紧张、失眠均有效，还能控制癫痫大发作和小发作。

艾司唑仑　Estazolam

化学名为6-苯基-8-氯-4H-［1，2，4］-三氮唑［4，3-a］［1，4］苯并二氮杂。

本品的结构特点是苯二氮杂在1，2位并入三唑环，其合成方法有特殊性。常用的两种路线均以2-氨基-5-氯二苯甲酮为原料。第一条路线是与氨基乙腈环合，再用肼引入第三个氮原子，经甲酸处理形成三唑环，得到艾司唑仑。另一条路线是2-氨基-5-氯二苯甲酮先和甘氨酸乙酯盐酸盐反应形成七元的2-酮苯二氮杂，与P4S10（Phosphorus Pentasulfide）生成2-硫苯二氮杂，再经与第一条路线相同的过程得到艾司唑仑。

本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味微苦。易溶于氯仿或醋酐，溶于甲醇，略溶于乙醇或醋酸乙酯，几乎不溶于水；熔点230～231℃。

本品的苯二氮杂结构在1，2位上并入了三唑环，不仅增强了代谢稳定性，使药物不易于1，2位水解开环，而且增加了药物与受体的亲和力，因此增强了药物的生理活性。

本品的5，6-亚胺键不稳定，在酸性条件下极不稳定，室温即可水解开环，和非三唑类相似，在碱性条件下，亦能可逆性地闭环，不影响药物的生物利用度。

本品加盐酸煮沸15min，三唑环可开环，能进行芳香伯胺的特征反应。

本品是新型的苯并二氮杂䓬类药物，其镇静催眠作用比硝西泮强2.4～4倍。还具有广谱抗惊厥作用。

三、咪唑并嘧啶类

一般讲，所有的镇静催眠药对中枢神经系统都有抑制作用，会产生依赖性、戒断症状和宿醉现象。20世纪80年代后期，人们开发了新一代非苯二氮䓬类药物的趋势。其它较新的药物还有吡咯并吡嗪酮类药物佐匹克隆、扎来普隆等。

第二节　抗癫痫药

癫痫是一种阵发性的暂时的大脑功能失调综合征，由很多原因引起，有些机制尚不是很清楚。一般认为是大脑局部神经元兴奋性过高，反复发生阵发性放电而引起的脑功能异常，表现为不同程度的运动、感觉、意识、行为和自主神经障碍等症状。按癫痫发作时的表现可分为全身性发作、部分发作和非典型发作三种类型，每一类型又有不同的种类，即通常称作的大发作（全身强直阵挛性发作）、小发作（失神发作或全身非惊厥性发作）、精神运动性发作、局限性发作和癫痫持续状态。也有学者将癲痫病按病因分为原发性和继发性两种或按脑电图描记的图形进行分类。

抗癫痫药物可抑制大脑神经的兴奋性，用于防止和控制癫痫的发作，临床采用联合用药治疗癫痫病的情况比较普遍。大部分患者需要长期用药，要注意该类药物的毒性和副作用。

抗癫痫药物的作用是通过防止或减轻中枢病灶神经元的过度放电，或提高正常脑组织的兴奋阈从而减弱来自病灶的兴奋扩散，或者通过调节氨酪酸（γ-氨基丁酸，GABA）系统，抑制性递质GABA的浓度，预防和控制癫痫发作。

抗癫痫药物的使用已有很长的历史。最早曾使用溴化物如溴化钠或溴化钾治疗癫痫，由于效果不明显，毒性大，很快被镇静催眠药取代，主要用于特殊型大发作（晨间癫痫）等。1938年发现苯妥英钠具有很好的抗惊厥作用，从而推动了抗癫痫药的一系列研究，发现分子中具有类似酰脲结构的化合物，多有抗癫痫作用。随后的研究又从苯二氮䓬类、脂肪羧酸类等结构中发现了很好的抗癫痫药物。近年来，随着现代神经科学的发展，抗癫痫药物的发现经历了由盲目筛选到定向研制的过程，通过强化GABA对神经的抑制作用，或者阻断由N-甲基-D-天冬氨酸盐型谷氨酸受体中介的突触兴奋性，以及通过调节Na+、K+、Ca2+通道都发现了新的具有抗癫痫作用的化合物。

目前临床上常用的抗癫痫药物，按化学结构类型可分为酰脲类（巴比妥类、乙内酰脲类及其同型物）、苯二氮䓬类中的一些药物在临床中广泛地用于抗癫痫。

一、酰脲类药物

（一）药物概述

酰脲类抗癫痫药物主要有巴比妥类和乙内酰脲类。比较巴比妥类和乙内酰脲类的化学结构，后者比前者少一个羰基，但它们同属环状酰脲类的化合物。将乙内酰脲化学结构中的—NH—以其电子等排体—O—或—CH2—替换，则分别得到唑烷酮类和丁二酰亚胺类。苯巴比妥是最早用于治疗抗癫痫的巴比妥类药物，目前仍广泛用于临床，为癫痫大发作及局限性发作的重要药物。其作用机制为抑制中枢神经系统单突触和多突触传递，导致神经细胞兴奋性降低，也增加运动皮质的电刺激阈值，因而提高发作的阈值。将苯巴比妥进行结构改造，可得到一系列具有抗癫痫作用的药物，如在苯巴比妥的1位N引入甲基则得到甲苯巴比妥，由于亲脂性增加，作用时间比苯巴比妥长。将苯巴比妥2位酮基改为亚甲基得到C-2去氧衍生物扑米酮，对癫痫大发作和精神运动性癫痫都有较好作用，对局部性或皮质性癫痫发作和控制肌肉阵挛也有一定疗效。对巴比妥类成习惯的患者，可用扑米酮进行替代。扑米酮是一种前药，在体内经肝脏代谢生成苯巴比妥而发挥药效；扑米酮的另一代谢产物苯基乙基丙二酰胺为活性代谢物，仍有很强的抗惊厥作用，而且半衰期为24～48h，所以扑米酮的作用时间比苯巴比妥长。

乙内酰脲类的典型药物是苯妥英，另外还有乙苯妥英和磷苯妥英。

唑烷酮类药物三甲双酮对癫痫失神性小发作有显著疗效，对大发作不仅无效，而且能诱发或增加大发作次数，应忌用。其主要代谢产物二甲双酮仍具抗惊厥活性。唑烷酮类药物由于对造血系统毒性较大，故现已少用。

丁二酸亚胺类的苯琥胺、甲琥胺和乙琥胺对癫痫大发作效果均不佳，常用于小发作和其他类型的发作。乙琥胺与其他酰脲类药物不同，具有独特的作用机制，是失神性发作的首选药物，国内应用较普遍，效果也最好。

（二）典型药物

苯妥英钠　Phenytoin Sodium

化学名为5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐。

本品为白色粉末；无臭，味苦；微有引湿性；在空气中渐渐吸收二氧化碳，生成苯妥英。苯妥英的结构与苯巴比妥类似，可因互变异构而显酸性，pKa约为8.3。苯妥英钠水溶液显碱性反应。常因部分水解而发生浑浊，故本品应密闭保存。

本品分子中具有环状酰脲结构（乙内酰脲），与碱加热可以分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。

本品的水溶液中加入二氯化汞试液，可生成白色沉淀，在氨试液中不溶。巴比妥类的药物，虽也有汞盐反应，但所得沉淀溶于氨试液中，可做鉴别。

本品口服吸收较慢，片剂的生物利用度为79％。本品的治疗指数较低，有效血药浓度为10～20mg/ml，血药浓度超过20mg/ml易产生毒性反应。半衰期平均为22h，个体差异较大（7～42h）。需进行血药浓度的监测，以决定患者每日的给药次数和用量。

本品在肝脏代谢，代谢物主要为无活性的5-（4-羟基苯基）-5-苯乙内酰脲，它与葡萄糖醛酸结合排出体外。约20％以原形由尿排出，在碱性尿中排泄较快。本品是肝酶的强诱导剂，可使合并应用的一些药物的代谢加快，血药浓度降低。

苯妥英钠是从巴比妥类药物的结构改造而来的药物，与巴比妥类相比，环上少一个羰基，为五元环的乙内酰脲类药物。同类药物乙苯妥英的抗癫痫作用仅为苯妥英的1/5，但毒性很小，口服易吸收；磷苯妥英是一个水溶性的苯妥英磷酸酯前药，已发展成为苯妥英的替代品。

二、苯二氮䓬类

具有镇静、催眠、抗焦虑作用的苯二氮䓬类药物均具有抗惊厥作用，在临床上可作抗癫痫药，这类药物的品种较多，如地西泮、氯硝西泮等，均可用于控制各种癫痫。地西泮静脉注射为治疗癲痫持续状态的首选药物之一。氯硝西泮为广谱的抗癫痫药物，可以用于长期治疗癫痫。该类药物的作用机制主要与增强GABA能神经元有关，作用于GABA受体，加速了与GABA受体偶联的氯离子通道开放的频率，使氯离子内流增加。

此类药物的副作用为疲倦、思睡和昏睡。突然停药后的反跳作用会引起癫痫发作，长期应用会形成耐受性。

1，5-苯并二氮类的氯巴占（氧异安定）具有抗惊厥和抗焦虑作用。口服吸收快而完全，服药1～3h后达血药峰值，经肝脏代谢，代谢产物为N-去甲氧异安定，亦具有抗惊厥活性，强度为氯巴占的2/3。不良反应与其他苯二氮䓬类相似，但都较轻微。临床上用于治疗对其他抗癫痫药无效的难治性癫痫。

三、二苯并氮杂䓬类药物

（一）药物概述

1974年美国FDA批准的第一个该类药物是卡马西平，主要用于治疗其他药物难以控制的成年人的精神运动性癫痫和癫痫大发作、复杂部分性发作或其他全身性或部分性发作。与卡马西平同属于二苯并氮杂䓬类的药物还有10位引入羰基的奥卡西平，是一种前体药，药理作用和临床疗效与卡马西平相似，具有很强的抗癫痫活性，且耐受性较好。

（二）典型药物

卡马西平　Carbamazepine

化学名为5H-二苯并［b，f］氮杂-5-甲酰胺。

本品为两个苯环与氮杂环并合而成，通过烯键连成一个大的共轭体系。其乙醇溶液在235nm与285nm波长处有最大吸收，可用于定性和定量的鉴别。本品为白色或类白色的结晶性粉末，具多晶性，熔点189～193℃。几乎不溶于水，在乙醇中略溶，易溶于二氯甲烷。

本品在干燥和室温下较稳定。片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的1/3。原因可能是生成本品的二水合物，使片剂表面硬化，使本品的溶解和吸收困难。本品长时间光照，固体表面由白色变橙色，部分成二聚体和10，11-环氧化物，故需避光保存。

本品的水溶性差，口服吸收较慢且不规则。代谢在肝脏进行，代谢物主要自尿中排出，其代谢物10，11-环氧卡马西平仍具活性。代谢途径如下：

卡马西平临床用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作，对失神发作无效。其作用机制与苯妥英钠类似。毒性比苯妥英小，常见的副作用有嗜睡、复视、胃刺激及精神紊乱，少数患者出现骨髓抑制。因为其化学结构与三环类的抗抑郁药相似，最初用于治疗缓解某些神经病如三叉神经痛，也用于舌咽神经痛等。

卡马西平的合成可从5H-10，11-二氢二苯并［b，f］氮杂出发，经5位氯甲酰化、10位溴代、脱HBr和氨解等一系列反应而得。

同类药物奥卡西平在胃肠道内几乎完全吸收，吸收后在体内迅速还原成具有治疗活性的代谢产物10，11-二氢-10-羟基卡马西平，该代谢产物除少量氧化成无活性的反式10，11-二羟基代谢物外，其余的在肝微粒体酶催化下，与体内葡萄糖醛酸结合后排出。10，11-二氢-10-羟基卡马西平的稳态血药浓度比其原形药物平均高9倍。口服剂量的奥卡西平96％通过肾脏排泄，仅1％以原形药物从尿中排出。由于奥卡西平不能代谢成10，11-环氧化物，所以没有由其引起的副作用，具有不良反应低、毒性小的优点。

四、GABA衍生物

（一）药物概述

GABA是哺乳动物中枢神经系统的抑制性递质，通过和GABA受体作用降低脑部的兴奋性。GABA衍生物类药物是从GABA的结构出发设计而成的与GABA神经能有关的药物。普洛加胺是一种拟GABA药，可直接激动GABA受体，其结构中二苯亚甲基增加了γ-氨基丁酰胺的亲脂性。

加巴喷丁是人工合成的氨基酸，结构与GABA相近，为1-（甲氨基）环己烷乙酸，是一种环状的氨基酸。能透过血脑屏障，在人体内不易代谢，不与血浆蛋白结合。该药具有明显的抗癫痫作用，对部分性癫痫发作和继发全身性强直阵挛性癫痫发作有效，小剂量时有镇静作用，毒性小、不良反应少。其精确的抗癫痫机制尚不十分清楚，一般认为随Na+通道经过肠黏膜和血脑屏障，结合于大脑皮质、海马和小脑，影响神经细胞膜的氨基酸转运而直到起到抑制作用。但未发现它对经由GABA介导的神经抑制过程有何影响。

氨己烯酸为GABA的结构类似物，通过共价键形式与酶结合，不可逆抑制GABA氨基转移酶，增加抑制性神经递质GABA，在脑中的浓度而发挥作用，是治疗指数髙、耐受性良好、比较安全的一种抗癫痫药。适用于治疗部分性癫痫发作，也可与其他抗癫痫药物合用治疗顽固性癫痫发作，为治疗严重癲痫患儿有效而安全的一种抗癫痫药。氨己烯酸分子中具有不对称碳原子，对酶具有明显的立体选择性，（S）-异构体的GABA转氨酶抑制作用比较强。

（二）典型药物

普洛加胺　Pragabide

化学名为4-{［（4-氯苯基）（5-氟-2-羟基苯基）亚甲基］氨基}-丁酰胺

本品易水解，在酸或碱性条件下可室温水解成取代的二苯甲酮和γ-氨基丁酰胺。溶液在pH6～7时最稳定。

本品是一种拟GABA药，是γ-氨基丁酰胺的前药，二苯亚甲基为载体部分与γ-氨基丁酰胺相连。制成前药可使药物的亲脂性增加，便于药物透过血脑屏障在中枢神经发挥作用。

本品作为GABA受体的激动剂，对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果，副作用较轻。本品口服吸收良好，在肝脏有首过效应，在体内代谢成有活性的相应酸（PGA），最后分解形成二苯甲酮衍生物（SL-79-182）、γ-氨基丁酰胺及氨酪酸。主要代谢过程如下：

本品及活性代谢产物都可直接作用于GABA受体，呈抗癫痫活性，与受体结合能力的顺序是GABA>SL-79-182>GABA酰胺>普洛加胺。

五、脂肪酸类及其他类

1963年Meunierz在筛选抗癲痫药物进行动物实验时，意外发现作为溶剂的丙戊酸本身有很强的抗癫痫作用，后来的实验结果显示，它的钠盐对电休克或化学方法诱导的惊厥有对抗作用且安全，进而研究和发展了一类具有脂肪羧酸结构的抗癫痫药物。1964年丙戊酸钠作为抗惊厥药物首先在临床使用。

丙戊酸和丙戊酸钠为不含氮的广谱抗癫痫药，其结构简单，分子中不含酰胺键，打破了传统的抗癫痫药的结构特征。构效关系研究发现，如果把分支碳链延长到9个碳原子，则产生镇静作用，而直链脂肪酸的抗惊厥作用很弱。

丙戊酸钠主要针对复杂失神发作、全身强直-阵挛发作（大发作，GTCS）、肌阵挛发作的治疗，对各型小发作的效果更好，为镇静作用小的代表药物。其在肝内代谢出β氧化反应和ω氧化反应产物，这些代谢产物均能明显提高发作阈值，但抗癫痫作用均低于其母体，而代谢产物2-烯丙戊酸的作用是母体的1.3倍。丙戊酸盐的作用机制尚未阐明，可能是直接增加了脑内抑制性递质GABA的浓度，减少线粒体的氧化磷酸化，间接增加脑内GABA的浓度。

丙戊酰胺（Valpromide）是丙戊酸的酰胺衍生物，它抗癫痫谱广、作用强、见效快而毒性较低，临床试用于多种类型癫痫均有较好的疗效。构效关系研究认为伯酰胺的作用比其他酰胺强，丙戊酰胺比丙戊酸的作用强2倍。一些实验推断其作用机制可能是该类药物可以阻断电压依赖性的钠通道、钙通道，另外还增加GABA能神经系统的抑制功能。通过抑制GABA-T酶的活性，抑制GABA的降解代谢过程，可增加脑内GABA的含量。

一些具有磺酰胺类结构的化合物也具有抗癫痫的作用，如舒噻美，它是苯磺酰胺的衍生物，1960年开始用于精神运动性发作，也与其它药物合用于癫痫大发作。本品是一种碳酸酐酶抑制剂，其作用机制可能是抑制脑内碳酸酐酶，使脑中钠离子增加，从而使细胞膜的稳定性增加。

唑尼沙胺是另一种磺酰胺类的药物，其作用机制是抑制脑内的异常放电，主要用于控制大发作，它对碳酸酐酶有抑制作用。本品毒性较低且反复用药无蓄积性。

另一磺酰胺类抗癫痫药是托吡酯，它是吡喃果糖的衍生物，作用机制不很清楚，可能与GABA受体-氯离子通道有关。试验证明该药对抗癫痫药物难以控制的、经常发作的部分癫痫特别有效。

近年来，发现了一些具有抗癫痫作用的新结构类型，如非尔氨酯为氨基甲酸酯类，对各种癫痫模型均有效，且毒性极低。在体内被代谢成2-羟基甲酸酯、对羟基甲酸酯、单氨基甲酸酯等代谢物，代谢产物无药理活性。

苯基三嗪类化合物拉莫三嗪是5-苯基-1，2，4-三唑衍生物，为一种新型的抗癫痫药，对局部和全身发作都有效。其作用机理可能是通过抑制脑内兴奋性递质特别是谷氨酸和天冬氨酸的过量释放，产生抗癫痫作用。在用其它抗癫痫药治疗时，本品可作为补充治疗药使用。

第三节　抗精神失常药

精神失常主要表现为各种精神分裂症、焦虑、抑郁、狂躁等。抗精神失常药对精神活动有选择性抑制作用，在不影响意识清醒的情况下，清除躁狂不安、精神错乱、忧郁、焦虑等症状。

本类药物根据药理作用分为：抗精神病药主要用于精神分裂症，使病人恢复正常理智；抗焦虑药可消除紧张和焦虑状态；抗抑郁药可治疗抑郁症，改善患者的情绪；抗躁狂药主要治疗病态的情感活动过度高涨。

一、抗精神病药

对于精神病的治疗，早期是用溴化钾，或者用电休克方法，直到20世纪50年代氯丙嗪（Chlorpromazine）的发现，才促进了治疗精神病的各种类型药物的发展。

按化学结构分类，抗精神病药物主要有吩噻嗪类、硫杂蒽类、丁酰苯类、二氮类及其衍生物和酰苯胺类等。

（一）吩噻嗪类

1.药物概述

在研究吩噻嗪类抗组胺药异丙嗪（Promethazine）的构效关系时发现氯丙嗪具有很强的抗精神病作用，氯丙嗪成为第一个吩噻嗪类药物。

氯丙嗪有较强的安定作用，临床上常用来治疗以兴奋症为主的精神病，但副作用较大，因此对氯丙嗪进行了结构改造。当氯丙嗪2位氯原子分别被乙酰基和三氟甲基取代时，得到乙酰丙嗪（Acepromazine）和三氟丙嗪（Triflupromazine），乙酰丙嗪作用弱于氯丙嗪，但毒性亦较低；三氟丙嗪的活性为氯丙嗪的4倍。

吩噻嗪母核上的氮原子（10位）的取代基对活性的影响很大，可进行结构改造，当10位侧链上的二甲氨基以哌嗪衍生物取代，得到作用更强的药物，如奋乃静（Perphenazine）、氟奋乃静（Fluphenazine）、三氟拉嗪（Trifluoperazine）。

将侧链含有羟乙基的哌嗪类药物与长链脂肪酸缩合成酯，是畅销的抗精神失常药。如氟奋乃静庚酸酯和氟奋乃静癸酸酯的作用时间长。

几种吩噻嗪类药物结构及作用强度比较见表3-3。

2.典型药物

盐酸氯丙嗪　Chlorpromazine Hydrochloride

化学名为N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐。

合成路线：以间氯苯胺为原料与邻氯苯甲酸经Ullmann反应，制得2-羧基-3-氯-二苯胺，与铁粉加热脱去羧基，在碘的催化下与硫环合，形成三环吩噻嗪母核，再于碱性缩合剂催化下与相应的卤代侧链缩合得到。用硫环合时，生成少量4-氯吩噻嗪，该化合物在氯苯中溶解度大，可用氯苯作溶剂，2-氯吩噻嗪析出结晶，而4-氯吩噻嗪留在母液中。以1-氯-3-二甲氨基丙烷为侧链缩合得到氯丙嗪后，用饱和盐酸醇溶液制成盐得到盐酸氯丙嗪。

本品为白色或乳白色结晶性粉末，微臭，味极苦，有吸湿性，极易溶于水，水溶液显酸性，5％水溶液的pH为4～5，易溶于乙醇或氯仿，不溶于乙醚或苯，熔点194～198℃。

化学性质：由于吩噻嗪环的S和N有高的电荷密度，易被氧化，在空气或日光中放置，渐变为红色。氧化产物非常复杂，最少有12种以上。因此注射液中需加入对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等抗氧剂，以阻止氧化变色。

本品水溶液加硝酸后显红色，同时生成瞬间消失的白色浑浊；稍经放置，红色变深；加热，溶液迅速变为无色。

本品与三氯化铁作用，可显示稳定的红色。

临床用于治疗精神分裂症和躁狂症，亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等。氯丙嗪可抑制脑干网状结构的上行激活系统，故还有很强的镇静作用。可以影响延脑的呕吐中枢活动，故有抑制呕吐的作用。

（二）硫杂蒽类

1.药物概述

将碳原子取代吩噻嗪环上10位氮原子，并通过双键形成与侧链相连而形成的噻吨类化合物，又称硫杂蒽类。如常用药物氯普噻吨（Chlorprothixene，又名泰尔登），对精神分裂症和神经官能症疗效较好，作用比氯丙嗪强，毒性也较小。氯普噻吨的侧链以羟乙基哌嗪取代，得到珠氯噻醇（Zuclopenthixol），活性增强，作用与氟哌啶醇相同。它是顺式异构体，其反式异构体为氯哌噻吨（Clopenthixol），作用比氟哌啶醇弱。

2.典型药物

氯普噻吨　Chlorprothixene

化学名为（Z）N，N-二甲胺-3-（2-氯-9H-亚噻吨基）-1-丙胺。

本品合成的关键是噻吨环的合成。以邻氨基苯甲酸经重氮化，生成的重氮化物与对氯苯硫酚缩合生成4-氯二苯硫-2-羧酸，经脱水环合，得到三环物2-氯噻吨酮。以二甲氨基氯丙烷的格氏试剂经Grignard反应，再用硫酸脱水，得到E和Z型的混合物。利用两种构型化合物在石油醚中的溶解度不同，用石油醚处理，得到在石油醚中溶解度小的Z型氯普噻吨结晶。反式E型体可以用硫酸加热转化为Z型氯普噻吨。

本品是淡黄色结晶性粉末，具氨臭，易溶于氯仿或乙醚，溶于乙醇，不溶于水，熔点97～98℃。具碱性，侧链的二甲氨基能与盐酸成盐。

本品加硝酸后显亮红色，在紫外灯下其溶液显绿色。

本品在室温条件下比较稳定，在光照和碱性条件下，可发生双键的分解，生成2-氯噻吨和2-氯噻吨酮。

本品通过阻断脑内神经突触后多巴胺受体而产生较强的镇静作用，还可以减少对脑干网状结构的直接刺激，对精神运动兴奋的病人能较快地控制兴奋和躁动还可以用于躁狂症治疗。本品可抑制延脑化学感受区具有止吐的作用。

（三）丁酰苯类及其类似物

1.药物概述

在研究镇痛药哌替啶衍生物的过程中，发现将哌啶N上的甲基用丁酰基取代时，除具有吗啡样活性外还有类似氯丙嗪的作用，因此发展了有较强抗精神失常作用的丁酰苯类。

氟哌啶醇（Haloperidol）是此类中最早应用于临床的抗精神失常药。后来发现了作用更强的三氟哌多（三氟哌啶醇，Trifluperidol）等。

在对丁酰苯类的结构改造中，用4-氟苯甲基取代丁酰苯部分的酮基，发现了具有长效作用二苯丁基哌啶类抗精神失常的药物。如五氟利多（Penfluridol）、氟司必林（Fluspirilene）和匹莫齐特（Pimozide）。

2.典型药物

氟哌啶醇　Haloperidol

化学名为1-（4-氟苯基）-4-［4-（4-氯苯基）4-羟基-1-哌啶基］-1-丁酮。

以氟苯为原料，与4-氯丁酰氯经Friedel-Crafts反应，形成4-氯-1-（4-氟苯基）-丁酮。再用1-氯-4-异丙烯基苯与氯化铵、甲醛缩合，再经盐酸加热脱水重排生成4-（4-氯苯基）-1，2，3，6-四氢吡啶，经溴化氢加成、水解生成4-（4-氯苯基）哌啶-4-醇。后者与4-氯-1-（4-氟苯基）-1-丁酮缩合而得到本品。

本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味；溶于氯仿，略溶于乙醇、微溶于乙醚，几乎不溶于水，熔点147～149℃，对光敏感。

临床用于治疗各种急慢性精神分裂症及躁狂症，对止吐也有效。本品的锥体外系副作用高达80％，而且有致畸作用。

（四）苯酰胺类

1.药物概述

苯酰胺类药物是20世纪70年代后发展起来的一类作用强而副作用相对低的抗精神病药物。如舒必利（Sulpiride）不仅能抗精神病和抗抑郁，同时还有止吐及抑制胃液分泌作用。它的作用机理是对中脑边缘系统多巴胺功能的亢进有明显的抑制作用，并有神经肌肉副作用。由于它能阻滞疼痛冲动经丘脑束向网状结构的传导，因此具有镇痛作用。新近上市的瑞莫必利（Remoxipride）是舒必利的类似物，作用相似于氟哌啶醇，副作用小。

2.典型药物

舒必利　Sulpiride

化学名为N-［甲基-（1-乙基-2-吡咯烷基）］-2-甲氧基-5-（氨基磺酰基）-苯甲酰胺。

本品为白色结晶性粉末，无臭，味苦，微溶于乙醇、丙酮，几乎不溶于水、乙醚、氯仿及苯，在氢氧化钠溶液中极易溶解，熔点177～180℃，pKa为9.1。结构中有手性碳，存在光学异构体，左旋体S-（-）具有抗精神病活性，临床使用外消旋体。

在氢氧化钠溶液中加热，水解释放出氨气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝。

本品用于治疗精神分裂症及焦虑性神经官能症，也用于止吐，止吐作用是氯丙嗪的166倍，并有抗抑郁作用。它的优点是很少有锥体外系副作用。

二、抗焦虑药

抗焦虑药主要用于缓解焦虑和紧张，以苯二氮䓬类为主，包括利眠宁、安定及其衍生物。这类药物治疗效果好，安全度大，副作用小，兼具抗焦虑、松弛肌肉紧张、抗癫痫及镇静安眠等作用，临床应用最为广泛。

丁螺环酮（Buspirone）为新型抗焦虑药，无药物依赖性及成瘾性，副作用少，对从事驾驶等有关技术工作的病人几乎无影响，是一种较好的抗焦虑药，临床用于各种焦虑症的治疗。

三、抗抑郁药

（一）药物概述

抗抑郁药是一类主要治疗情绪低落、悲观、消极的药物，用药后可以使情绪振奋，提高情绪，增强思维能力及使精力好转。临床常用的抗抑郁药可分为单胺氧化酶抑制剂、5-羟色胺重摄取抑制剂及去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环内抗抑郁药）。5-羟色胺重摄取抑制剂为新型抗抑郁药，该类药物选择性强，副作用低。

三类抗抑郁药（如表3-4）机理：第一类单胺氧化酶抑制剂是一种催化体内单胺类递质代谢失活的酶，单胺氧化酶抑制剂可以通过抑制去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺等单胺类递质的代谢失活，而减少脑内5-羟色胺和去甲肾上腺素的氧化脱氨代谢，使脑内受体部位神经递质5-羟色胺或去甲肾上腺素的浓度增加，利于突触的神经传递而达到抗抑郁的目的。第二类5-羟色胺重摄取抑制剂是抑制神经细胞对5-羟色胺的重摄取，提高其在突触间隙中的浓度，从而可以改善病人的低落情绪。该类药物选择性强，副作用明显低于三环类。第三类去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）可提高脑中去甲肾上腺素和5-羟色胺的浓度，为现在标准治疗药物，但起效慢，伴有严重不良反应。

（二）典型药物

盐酸阿米替林　Amitriptyline Hydrochloride

化学名为N，N-二甲基-3-（10，11二氢-5H-二苯并{a，d}环庚三烯-5-亚基）-1-丙胺盐酸盐。

本品合成的关键是双键的形成，以二苯［a，d］环庚酮为原料，经Grignard反应，得到5-羟基-5-（3-二甲氨基丙基）二苯［a，d］环庚二烯，用浓盐酸脱水并成盐而制得。

本品是无色油状物，盐酸盐为无色结晶，味苦，有烧灼感，随后有麻木感。溶于水、甲醇、乙醇或氯仿，几乎不溶于乙醚；熔点195～199℃。

本品具有双苯并稠环共轭体系，并且侧链含有脂肪族第三胺结构。对日光较敏感，易被氧化变成黄色，故需避光保存。加氧化剂硫酸时，溶液可显红色。其水溶液不稳定，在缓冲溶液中能分解，某些金属离子能催化本品降解。

本品适用于各种抑郁症的治疗，尤其对内因性精神抑郁症的疗效好。由于不良反应少，是临床最常用的三环类抗抑郁药，能明显改善或消除抑郁症状。

四、抗躁狂药

躁狂症是一种病态的情感活动过于高涨的精神失常，发病机理不明。抗精神失常药中的氯丙嗪、氟奋乃静和氟哌啶醇等均可治疗躁狂症，而最常用的是锂盐类的药物，首选碳酸锂（Li2CO3，Lithium Carbonate）。

碳酸锂对正常人的精神活动没有影响，对躁狂症发作有特效。其作用机理尚未确定，可能是由于锂离子的作用，影响钾、钠离子的三磷酸腺苷活性，使神经元间细胞膜钠离子转换功能改善，而使神经递质的含量降低。另外，碳酸锂可以促进5-羟色胺合成，可使情绪稳定。也有人认为碳酸锂的机理是抑制脑内神经突触部位的去甲肾上腺素释放，并促进其再摄取，使去甲肾上腺素的含量降低，稳定病人的情绪，除用于躁狂症，还能治疗神经分裂症。碳酸锂虽然口服吸收完全，但由于通过血脑屏障慢，因此显效慢。

同步测试

一、选择题

（一）A题型（最佳选择题）

1.如下化学结构的药物名称是（　）。

A.三唑仑

B.艾司唑仑

C.阿普唑仑

D.咪达唑仑

E.美沙唑仑

2.下列药物分子中含有二苯并氮杂结构的抗癫痫药是（　）。

A.乙琥胺

B.卡马西平

C.丙戊酸钠

D.硝西泮

E.地西泮

3.如下化学结构的药物是（　）。

A.丁螺环酮

B.佐匹克隆

C.加巴喷丁

D.唑吡坦

E.拉莫三嗪

4.苯妥英钠属于（　）抗癫痫药。

A.巴比妥类

B.丁二酰亚胺类

C.苯二氮䓬类

D.乙内酰脲类

E.二苯并氮杂䓬类

5.如下化学结构的药物是（　）。

A.奥卡西平

B.加巴喷丁

C.拉莫三嗪

D.佐匹克隆

E.卡马西平

6.盐酸氯丙嗪属于（　）抗精神病药。

A.吩噻嗪类

B.丁酰苯类

C.噻吨类

D.苯酰胺类

E.二苯环庚烯类

7.奋乃静在空气中或日光下放置渐变红色，分子中不稳定的结构部分为（　）。

A.羟基

B.哌嗪环

C.侧链部分

D.苯环

E.吩噻嗪环

8.氯丙嗪的化学结构是（　）。

9.如下化学结构的药物名称为（　）。

A.氟吡啶醇

B.舒必利

C.阿米替林

D.奋乃静

E.氯丙嗪

10.以下对卡马西平描述错误的是（　）。

A.具有1，4-苯二氮䓬结构

B.具有二苯并氮杂结构

C.奥卡西平是其10-氧代衍生物

D.为抗惊厥药，用于抗癫痫

E.遇潮湿时，生成二水合物，使片剂硬化影响其被吸收

（二）B型题（配伍选择题）

A.地西泮

B.卡马西平

C.苯巴比妥

D.氟吡啶醇

E.奋乃静

1.化学名1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮（　）

2.化学名5-乙基-5-苯基-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮（　）

3.化学名4-［3-（2-氯吩噻嗪-10-基）丙基］-1-哌嗪乙醇（　）

4.化学名5H-二苯并［b，f］氮杂-5-甲酰胺（　）

A.硝西泮

B.卡马西平

C.丙戊酸钠

D.加巴喷丁

E.苯妥英钠

5.乙内酰脲类抗癫痫药（　）

6.二苯并氮杂䓬类抗癫痫药（　）

7.苯二氮䓬类镇静催眠药（　）

8.脂肪羧酸类抗癫痫药（　）

A.硫喷妥钠

B.唑吡坦

C.氟西汀

D.舒必利

E.阿米替林

9.戊巴比妥钠的2位氧原子以硫替换得到的药物，常用于抗惊厥和静脉麻醉（　）

10.5-羟色胺重摄取抑制剂，用于治疗抑郁症（　）

（三）X型题（多项选择题）

1.酸或碱中加热水解，经重氮化后与β-萘酚偶合，可生成有色沉淀物的药物是（　）。

A.艾司唑仑

B.奥沙西泮

C.盐酸多巴胺

D.地西泮

E.奥卡西平

2.下列与奋乃静相符的是（　）。

A.化学名为4-［3-（2-氯吩噻嗪-10-基）丙基］-1-哌嗪乙醇

B.化学名为4-［3-（2-三氟甲基吩噻嗪-10-基）丙基］-1-哌嗪乙醇

C.吩噻嗪类抗精神病药

D.结构中含吩噻嗪环，易被氧化变色，须避光保存

E.抗癫痫药

3.下述符合盐酸氯丙嗪的是（　）。

A.分子中有吩噻嗪环

B.为多巴胺受体拮抗剂

C.在空气或日光中放置，性质稳定

D.用于治疗精神分裂症，亦用于镇吐等

E.由于遇光分解产生自由基，部分病人在强日光下发生光化毒反应

4.以下符合苯二氮䓬类的是（　）。

A.作用于中枢苯二氮䓬受体

B.主要用于失眠、抗焦虑、抗癫痫

C.结构中7位具有吸电子基取代的活性较强，例如硝西泮等

D.具有二苯并氮杂基本结构

E.结构中1，2位并合三唑环，生物活性增强，例如艾司唑仑

5.与氟哌啶醇临床用途相似的药物是（　）。

A.地西泮

B.舒必利

C.奋乃静

D.唑吡坦

E.氯丙嗪

6.下列与地西泮相符的是（　）。

A.化学名为5-苯基-3-羟基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮

B.化学结构中7位有吸电子基团氯原子取代

C.遇酸或碱受热时易水解，水解在1，2位和4，5位开环

D.体内代谢时，在胃酸中为4，5位开环，进入碱性肠道又闭环，不影响生物利用度

E.与稀盐酸煮沸，放冷，加亚硝酸钠和碱性β-萘酚试液，生成橙红色沉淀

7.以下与苯巴比妥相符的性质是（　）。

A.难溶于水

B.具有弱酸性，可与碱成盐，成盐后易溶于水

C.苯巴比妥钠水溶液稳定

D.苯巴比妥钠水溶液不稳定，易被水解

E.为环状酰脲衍生物

8.以下属于苯二氮䓬类的药物有（　）。

A.三唑仑

B.硝西泮

C.氟哌啶醇

D.舒必利

E.阿普唑仑

9.抗癫痫药的化学结构类型有（　）。

A.巴比妥类

B.苯二氮䓬类

C.吩噻嗪类

D.二苯并氮杂䓬类

E.乙内酰脲类

10.下列对吩噻嗪类抗精神病药构效关系的叙述正确的是（　）。

A.2位被吸电子基团取代时活性增强

B.吩噻嗪10位氮原子与侧链碱性氨基氮原子间相隔2个碳原子为宜

C.侧链上碱性氨基，可以是二甲氨基或哌嗪基等

D.吩噻嗪环10位氮原子换成碳原子，再通过双键与侧链相连接，为噻吨类抗精神病药

E.碱性侧链末端含伯醇基时，可制成长链脂肪酸酯的前药，可使作用时间延长

二、问答题

1.巴比妥药物化学结构与其催眠作用持续时间有何关系？

2.苯妥英钠及其水溶液为什么都应密闭保存或新鲜配制？

（吴蔚）