第一章 类风湿关节炎、干燥综合征
病例1 类风湿关节炎（RA）
【实习医师汇报病历】
患者女性，56岁，因“全身多关节肿痛10年，加重20天”于2013年6月21日入院。患者于2003年6月无明显诱因出现双腕、双手近端指间关节及双手掌指关节肿胀、疼痛，呈钝痛，局部皮温增高。伴有晨僵，活动1～2h后缓解，休息时疼痛症状加重。其后逐渐出现双膝、双肘关节肿痛，伴全身不适、乏力，在当地医院查“类风湿因子”增高，予以药物治疗（具体不详）后，关节肿痛症状有所缓解，但仍持续存在。近1年来出现双手、双肘及双膝关节活动受限，不能行走。近20天来上述关节肿痛加重，为求进一步诊治入院。起病以来，患者精神、睡眠及食欲一般，大小便正常，体重无明显变化。
入院查体：体温（T）36.0℃，脉搏（P）80次/分，呼吸（R）18次/分，血压（BP）136/84mmHg。贫血貌，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，无胸膜摩擦音。心率80次/分，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及明显杂音，无心包摩擦音。腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未扪及。双手腕关节肿胀（++）、压痛（+++），活动受限，右手第2至第4近端指间关节及掌指关节肿胀（++）、压痛（+++），左手第3及第4近端指间关节肿胀（++）、压痛（++），双手握力下降，双膝关节肿胀（++）、压痛（++），双腕、双肘、双膝、双踝关节活动受限。
辅助检查：血常规示白细胞（WBC）5.1×109/L，红细胞（RBC）2.93×1012/L，血红蛋白（Hb）73g/L，血小板（PLT）365×109/L，中性粒细胞百分比（N）53.5％；肝肾功能示白蛋白（Alb）27.6g/L，球蛋白（Glb）44.4g/L，肌酐（Gr）61.0μmol/L，尿酸（UA）343.0μmol/L；免疫球蛋白G（IgG）27.3g/L，免疫球蛋白A（IgA）4200mg/L；C反应蛋白（CRP）22.60mg/L；类风湿因子（RF）2360IU/ml；红细胞沉降率（血沉，ESR）62mm/h；抗核抗体（ANA）1:160（颗粒型），ENA谱示抗干燥综合征A（SSA）阳性；抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体559.06RU/ml；甲功三项[三碘甲状腺原氨酸（T3）、甲状腺素（T4）、促甲状腺素（TSH）]：正常。心电图、胸部X线片未见明显异常；肺部CT示①双上及右下局部胸膜增厚，炎症所致？②肝右叶后下段钙化斑；双手X线检查示双手诸骨骨质密度减低，骨质密度不均，双腕关节及大部分指间关节间隙模糊，各关节软组织肿胀；双膝X线检查示双侧胫骨髁间棘变尖，双侧胫骨平台内侧关节面硬化，双膝关节诸骨骨质密度稍减低，双膝关节间隙变窄，周围软组织未见异常；骨盆X线检查示骨盆关节诸骨未见明显骨质异常，双髋关节及双侧骶髂关节间隙正常。DAS28评分为6.3分。
入院诊断：类风湿关节炎。
治疗：予以甲氨蝶呤联合来氟米特、雷公藤多苷及生物制剂控制病情进展，补钙及维生素D3抗骨质疏松，双膝关节腔注射倍他米松+玻璃酸钠改善局部关节症状，并予保护胃黏膜、补铁等对症支持治疗。
主任医师常问实习医生的问题
类风湿关节炎的主要临床表现有哪些？
答：类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）的主要临床表现为对称性、持续性关节肿胀和疼痛，常伴有晨僵。受累关节以近端指间关节、掌指关节、腕、肘和各足趾关节最为多见；同时，颈椎、颞颌关节、胸锁关节和肩锁关节也可受累。中晚期患者可出现手指的“天鹅颈”及“纽扣花”样畸形，腕关节、肘关节强直和掌指关节半脱位等。除关节症状外，还可出现皮下结节，心血管、肺、血液系统和神经系统等受累。
如何诊断类风湿关节炎？
答：2009年美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）和欧洲抗风湿病联盟（The European League Against Rheumatism，EULAR）提出了新的类风湿关节炎的分类标准和疾病活动度评分系统，即至少一个关节肿痛，并有滑膜炎的证据（临床上有关节压痛和肿胀，或有影像学、超声或磁共振的证据）；同时排除了其他疾病而引起的关节炎，并有典型的放射学类风湿关节炎骨破坏的改变，可诊断为类风湿关节炎。另外，该标准对关节受累情况、血清学指标、滑膜炎持续时间和急性时相反应物四项进行评分，总得分6分以上并排除其他疾病导致的上述改变也可诊断为类风湿关节炎（表1-1）。
表1-1 ACR/EULAR 2009年类风湿关节炎分类标准和评分系统
注：RF为类风湿因子（rheumatoid factor，RF）；抗CCP为抗环瓜氨酸肽（anticyclic citrullinated peptide，anti-CCP）抗体。
类风湿关节炎应与哪些疾病进行鉴别？
答：骨关节炎、痛风性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、其他疾病所致的关节炎（如干燥综合征、系统性红斑狼疮、感染性关节炎、反应性关节炎等）。
如何评估类风湿关节炎疾病活动度？
答：判断类风湿关节炎活动性的指标包括疲劳的程度、晨僵持续的时间、关节疼痛和肿胀的数目和程度以及炎性指标[如血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）]等。临床上常采用疾病活动性评分（disease avtivity score，DAS）28来判断病情活动度，DAS28=0.56×sqrt（压痛关节数）+0.28×sqrt（肿胀关节数）+0.70×Ln（血沉）+0.014×VAS（视觉模拟评分），28个关节包括：腕（2）、肘（2）、肩（2）、膝（2）、双手近端指间关节（10）、掌指关节（10）。DAS28>5.1示病情高度活动；5.1≤DAS28≤3.2示病情中度活跃；DAS28<3.2示病情低度活动；DAS28<2.6示疾病缓解（低疾病活动度）。
【住院医师或主治医师补充病历】
患者中年女性，反复多关节肿痛10年，有对称性小关节受累，关节有压痛及肿胀，实验室检查结果示炎性指标增高，类风湿因子及抗CCP抗体阳性，按照2009年类风湿关节炎新分类标准，评分>6分，结合双手影像学改变，排除其他疾病，类风湿关节炎的诊断明确，DAS28评分6.3分，提示疾病高度活动。
主任医师常问住院医师和主治医师的问题
类风湿关节炎的发病机制是什么？
答：类风湿关节炎的发病机制尚未明确，目前认为其是在易感基因的背景下，由感染、环境、免疫、激素水平等多种因素共同作用下发生。
类风湿关节炎的主要病理改变是什么？
答：类风湿关节炎的主要关节病理改变为滑膜炎，表现为关节腔内滑膜组织增殖，成纤维样滑膜细胞、巨噬样滑膜细胞增生，大量淋巴细胞、单核巨噬细胞浸润，并伴有新生血管形成，有软骨及骨质的破坏；关节外病变的病理改变则多表现为血管炎。
类风湿关节炎的关节外表现有哪些？
答：类风湿关节炎的关节外表现有血管炎、呼吸系统病变（主要为肺间质病变）、神经系统受累（周围神经病变多见）、心脏病变（心包炎、瓣膜病变、心肌病变等）、血液系统病变（贫血、血小板增多等）、肾脏病变、胃肠道受累、眼部受累、肝脏病变、淀粉样变等。
类风湿关节炎的特殊类型有哪些？
答：类风湿关节炎有以下5种特殊类型
（1）缓和的血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿综合征（syndrome of remitting seronegative symmetric synovitis with pitting edema，RS3PE）。
（2）回纹型风湿症。
（3）Felty综合征。
（4）并发淀粉样变性。
（5）类风湿血管炎。
如何治疗类风湿关节炎？
答：类风湿关节炎的治疗方法包括一般治疗、药物治疗和外科手术及其他治疗等。
治疗类风湿关节炎的常用药物包括非甾体类消炎药（non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）、改善病情抗风湿药（disease modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）、生物制剂、糖皮质激素及植物药制剂。
（1）NSAIDs通过抑制环氧化酶活性，减少前列腺素合成而具有抗炎、镇痛、解热及减轻关节肿胀的作用，对缓解患者的关节肿痛、改善全身症状有重要作用，但不能延缓放射学进展及改善预后。NSAIDs使用中应注意以下几点：
①注重NSAIDs的种类、剂量及剂型的个体化；
②尽可能用最低有效剂量、短疗程；
③一般选用一种NSAIDs，应用数日至1周无明显疗效时再换用另一种制剂，避免同时服用2种或2种以上NSAIDs；
④对有消化性溃疡病史者，宜用选择性环氧合酶（COX）-2抑制药或加用质子泵抑制药；
⑤老年人可选半衰期短或较小剂量的NSAIDs；
⑥注意定期监测血常规及肝肾功能。
（2）DMARDs发挥作用慢，临床症状的明显改善需1～6个月，这些药不具备明显的镇痛作用，但可延缓或控制病情的进展。对于类风湿关节炎患者应强调早期应用DMARDs。病情较重、多关节受累、伴有关节外表现或早期出现关节破坏等预后不良因素者应考虑DMARDs的联合应用。常用的DMARDs有甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、羟氯喹、青霉胺、硫唑嘌呤、环孢素及环磷酰胺等。
（3）用于治疗类风湿关节炎的生物制剂包括肿瘤坏死因子α拮抗剂、白介素1拮抗剂、白介素6拮抗剂、抗CD20单抗以及T细胞共刺激信号抑制剂等。
（4）糖皮质激素能迅速改善关节肿痛和全身症状，主要可应用于以下几种情况：
①特殊关节受累（如颞下颌关节），或伴有心血管、肺、血液系统或神经系统受累的重症类风湿关节炎；
②不能耐受NSAIDs的类风湿关节炎患者作为“桥梁”治疗；
③病情活动而其他治疗方法效果不佳或病情复发的类风湿关节炎患者作为“桥梁”治疗；
④伴局部激素治疗指征（如关节腔内注射）。
其剂量依病情严重程度而定，主张小剂量、短疗程，使用激素必须同时应用DMARDs，在激素治疗过程中，应补充钙剂和维生素D以防止骨质疏松。
（5）植物药制剂，如雷公藤、青藤碱、白芍总苷等。
类风湿关节炎临床缓解的标准有哪些？
答：判断类风湿关节炎的缓解标准有多种，以下为美国风湿病学会（ACR）提出的类风湿关节炎临床缓解标准，符合其中5项或5项以上，并至少连续2个月者考虑为临床缓解：
①晨僵时间低于15min；
②无疲劳感；
③无关节疼痛；
④关节无压痛或活动时无关节痛；
⑤无关节或腱鞘肿胀；
⑥ESR女性<30mm/h，男性<20mm/h。
但有活动性血管炎、心包炎、胸膜炎、肌炎和近期因类风湿关节炎所致的体重下降或发热，则不能认为临床缓解。
哪些指标提示类风湿关节炎预后不良？
答：多关节受累、关节外表现严重、高滴度抗CCP抗体、早期出现骨质破坏提示类风湿关节炎预后不良。
主任医师总结
类风湿关节炎是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，主要表现为滑膜炎症、关节软骨及骨质破坏，是我国主要致残性疾病之一。目前类风湿关节炎的发病机制仍未完全阐明，可能与遗传、感染免疫及激素水平等因素有关。治疗的目的在于控制病情，改善关节功能和预后。应强调早期治疗、联合用药和个体化治疗。