病例5 系统性红斑狼疮并发血栓性血小板减少性紫癜（TTP）
【实习医师汇报病历】
患者女性，13岁，因“反复面部红斑、脱发1年余，腹痛2日”于2013年9月19日入院。患者2012年5月起无明显诱因出现面部红斑，伴有脱发，无发热、关节痛、雷诺现象等不适，遂于我院就诊，完善相关检查后，诊断为“系统性红斑狼疮”，予泼尼松+羟氯喹及补钙治疗，面部红斑逐渐消失，脱发减少。2013年8月患者自行停药，2013年9月14日突然出现左下腹持续性隐痛，伴畏寒、发热，最高体温38.9℃，无恶心、呕吐、腹泻、血便，无肛门停止排气排便，无头痛、意识障碍，无咳嗽、咳痰等症状。2013年9月16日来我院急诊就诊，查“血红蛋白51g/L，血小板40×109/L；总胆红素51μmol/L，直接胆红素12.1μmol/l；D-二聚体2.97mg/L”，诊断为“系统性红斑狼疮、重度贫血、血小板减少”，予甲泼尼龙40mgiv qd治疗，同时给予输注浓缩红细胞纠正贫血、止血、保护胃黏膜等支持治疗。2013年9月19日9：00患者突然出现鼻出血，普通棉球填塞止血效果不佳，改予明胶海绵填塞止血，急查血常规示血小板12×109/L。2013年9月19日23：00出现烦躁、言语幼稚，如2～4岁儿童，急查破碎红细胞，结果回报14％。为求进一步诊治转入风湿免疫科病房。起病1年以来，患者精神、睡眠、食欲可，二便正常，体重无明显改变。既往史、个人史、月经史及家族史无特殊。
入院查体：T38℃，P100次/分，R20次/分，BP100/70mmHg。神志嗜睡，言语不清。贫血貌，全身浅表未及淋巴结肿大。双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。鼻腔可见血痂。心、肺查体阴性，左下腹有压痛，无腹肌紧张、反跳痛，肝脾肋下未及。四肢关节无肿胀压痛及活动障碍。双下肢无水肿。四肢生理反射存在，病理征阴性，颈软，脑膜刺激征阴性。
辅助检查：血常规示白细胞4.2×109/L，血红蛋白53g/L，血小板12×109/L；尿常规示尿蛋白（+），红细胞483个/μl；凝血常规示纤维蛋白原1.55g/L；肝肾功能+心肌酶学示总胆红素28.1μmol/L，直接胆红素10.5μmol/L，乳酸脱氢酶1036U/L；血、尿淀粉酶正常；血沉、C反应蛋白正常；ANA1:80颗粒型，抗SSA抗体阳性；补体C444.1mmol/L，补体C3468mmol/L；破碎红细胞百分比14％。头部MRI平扫+增强未见明显异常。腹部彩超未见明显异常。
入院诊断：系统性红斑狼疮，血栓性血小板减少性紫癜。
治疗：先后予以血浆置换5次；甲泼尼龙120mg/d×3天、80mg/d×3天，后改为甲泼尼龙40mg/d静滴；环磷酰胺0.2g×2次静注，环孢素口服25mg bid，及羟氯喹口服0.2g qd，以及保护胃黏膜、纠正贫血、改善循环、抗凝、止血、镇静等对症支持治疗。
主任医师常问实习医生的问题
什么是血栓性血小板减少性紫癜？
答：血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）是一组五联征组成的临床综合征，五联征包括微血管病性溶血性贫血、消耗性血小板减少、神经系统症状、肾脏损害以及发热。临床上血栓性血小板减少性紫癜患者常不具备完整的五联征，但是大多数病人表现出血小板减少，微血管病性溶血性贫血也十分常见。
血栓性血小板减少性紫癜的病因是什么？
答：血栓性血小板减少性紫癜分为先天性/遗传性血栓性血小板减少性紫癜和后天获得性血栓性血小板减少性紫癜。先天性/遗传性血栓性血小板减少性紫癜是最少见的类型，病因是ADAMTS13基因突变引起的ADAMTS13活性缺陷。后天获得性血栓性血小板减少性紫癜更为常见，包括特发性血栓性血小板减少性紫癜、药物诱导血栓性血小板减少性紫癜。其中，急性特发性血栓性血小板减少性紫癜是最常见的类型，它是一种自身免疫性疾病，表现为ADAMTS13的抑制性自身抗体的产生，从而引起该酶的活性降低。药物诱导血栓性血小板减少性紫癜占血栓性血小板减少性紫癜总发病率的15％以下，可以诱发血栓性血小板减少性紫癜的药物包括抗疟药奎宁、驱虫药噻乙吡啶与抗血小板药噻氯匹定合用、降脂药辛伐他汀、磺胺增效剂甲氧苄氨嘧啶等。
【住院医师或主治医师补充病历】
患者为青少年女性，曾表现为面部红斑、脱发，结合多项自身抗体阳性，诊断为系统性红斑狼疮明确，且规律使用激素和羟氯喹治疗后病情稳定。此次发病主要诱因为不规范停药，表现为溶血性贫血、进行性血小板减低，并出现精神症状，查破碎红细胞升高，符合血栓性血小板减少性紫癜诊断。给予积极血浆置换治疗，联合大剂量激素冲击+静脉丙种球蛋白治疗，病情明显好转。最终诊断为系统性红斑狼疮合并血栓性血小板减少性紫癜。
主任医师常问住院医师和主治医师的问题
血栓性血小板减少性紫癜的发生机制是什么？
答：血栓性血小板减少性紫癜的典型病理过程是微循环血栓过度形成，造成消耗性血小板减少、微血管病性溶血性贫血等表现。引起血栓性血小板减少性紫癜微循环血栓过度形成的机制是起血管损伤部位血小板拴缚作用的血浆糖蛋白多聚体vWF因子的剪切酶ADAMTS13活性异常，导致血小板栓缚现象失控，引起过度血小板聚集和播散性微循环血栓形成。血浆vWF因子有两种存在形式：一种是解开的条索状形式，另一种则是血浆中的主要存在形式球状超高聚体vWF形式。只有解开形式的vWF因子可以被剪切成低聚体，避免血浆中积累过量的致病性超高聚体vWF因子。血浆中的球状vWF因子在三种情况下会解开成条索状，分别是胞内合成后被分泌出细胞膜时、通过微血管时以及血管损伤部位形成血栓时。而血浆中的ADAMTS13在这些时刻就发挥着剪切解聚vWF因子的作用，调节血浆中vWF多聚体的大小。血栓性血小板减少性紫癜疾病状态下由于自身抗体形成或基因缺陷引起的ADAMTS13活性降低，造成了血浆中球状超高聚体vWF因子积累。这种超高聚体的构型不稳定，在外周循环中可以自行解开，变成条索状形式，栓缚血小板，导致过度的血栓形成。
如何诊断血栓性血小板减少性紫癜？
答：目前血栓性血小板减少性紫癜的诊断主要依赖排他性诊断标准，即具有微血管病性溶血性贫血、血小板减少，且除外其他可引起这些表现的可能病因。
（1）微血管病性溶血性贫血 诊断微血管病性溶血性贫血需要证明两点，即存在微血管病和溶血性贫血。临床上判断微血管病主要是依赖外周血中破碎红细胞大于2％。证明贫血是溶血性贫血，而不是其他原因（如造血异常、丢失性贫血、营养性贫血等）引起的，主要依据有血总胆红素升高、以间接胆红素为主，血乳酸脱氢酶升高，外周血网织红细胞升高，贫血常为正细胞、正色素性，铁四项、血清叶酸等营养学贫血检查正常。
（2）血小板减少 血栓性血小板减少性紫癜的血小板减少是由于微循环过度血栓形成消耗所致，不同于其他原因所致的血小板减少，禁用输注血小板来纠正血小板减少。对于特发性血小板减少性紫癜的患者，给予激素或者静脉丙种球蛋白冲击治疗后，血小板会逐渐回升，而血栓性血小板减少性紫癜的患者使用这些治疗的效果均不佳。造血功能障碍的患者，通过骨髓细胞学检查可予以鉴别。
（3）肾脏损害、神经系统症状及发热 部分血栓性血小板减少性紫癜患者可表现出不同程度的肾脏损害、神经系统症状及发热，当患者具有上述两项症状并突然出现这三个症状时，需要高度怀疑血栓性血小板减少性紫癜。
（4）除外其他病因 根据患者具有的五联征中的表现，具体情况具体分析，进行鉴别诊断。例如患者有贫血、血小板减少，则需要鉴别自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮）引起的自身免疫性溶血性贫血和免疫性血小板减少症，还需考虑再生障碍性贫血、巨幼细胞性贫血、骨髓异常增生综合征、阵发性夜间血红蛋白尿症等血液系统疾病，肝硬化合并脾功能亢进引起的血细胞破坏增多。
（5）血栓性血小板减少性紫癜需要与同样表现为微循环弥散性血栓形成的弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）相鉴别 两者的共同点在于均有微血管病性溶血性贫血和消耗性血小板减少；两者的区别在于弥散性血管内凝血表现为凝血因子大量消耗，造成凝血时间[凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）]明显延长，而血栓性血小板减少性紫癜不表现为明显的凝血功能异常。
（6）根据其发病机制，还可通过检测ADAMTS13活性的降低或者抗ADAMTS13自身抗体的出现来辅助诊断血栓性血小板减少性紫癜。然而目前我国多数医院尚未开展该项检查，因此血栓性血小板减少性紫癜的早期诊断仍是一项具有挑战性的临床命题。
发生血栓性血小板减少性紫癜时应如何治疗？
答：血栓性血小板减少性紫癜是危及生命的临床急症，救治血栓性血小板减少性紫癜患者，需要与时间赛跑。其救治流程基本如下。
（1）第一步，血液制品治疗 首先给予新鲜冻干血浆进行血浆置换（①起始剂量：每天1次，每次1.5倍血浆容量；必要时可增加为2次，每次量不变。②病情稳定后可改为每次1倍血浆容量维持）。必要时可给予浓缩红细胞输注纠正贫血，但是禁用血小板输注（除非出现严重的出血危及生命）。
（2）第二步，血浆置换后治疗
①激素：静脉输注甲泼尼龙1g/d冲击治疗3天，后改为口服泼尼松1mg/（kg·d）。
②免疫抑制药：若合并有神经系统症状或心脏受累，需考虑进一步予以免疫抑制药治疗，如环磷酰胺。
③其他：口服补充叶酸（5mg/d）、抑酸保护胃黏膜等对症支持治疗。
（3）第三步，进一步治疗
①当血小板计数上升到50×109/L以上时，开始低分子肝素和阿司匹林治疗，减少过度血栓形成。
②每天血浆置换治疗一直要维持到血小板计数达到150×109/L以上且维持2天后。
③若病情恶化或复发，需考虑加强血浆置换治疗（如增加为每天2次），并且考虑使用免疫抑制药治疗。
主任医师总结
血栓性血小板减少性紫癜是一类临床急症、危重症，起病隐匿，发展迅猛，常在诊断前或者刚刚诊断后便造成呼吸循环衰竭而死亡。对于这一类患者应高度警惕，及时行外周血破碎红细胞检查，以早期明确诊断和治疗。积极血浆置换治疗是挽救患者生命的一项重要措施。