第2章 认识高脂血症(2)
5.什么是原发性高脂血症？
原发性高脂蛋白血症是指非其他疾病引起，可能是因遗传缺陷或者后天饮食习惯、生活方式以及其他自然环境因素所致的高脂血症。实际上，家族性高胆固醇血症，如因脂蛋白脂肪酶缺乏引起的家族性高胆固醇血症、低密度脂蛋白受体缺乏引起的家族性高甘油三酯血症、卵磷脂胆固醇酰基移换酶缺乏引起的家族性高乳糜微粒血症及部分高前β脂蛋白血症、多基因家族性高胆固醇血症、载脂蛋白异常症、单纯性肥胖症等均属原发性高脂血症的范畴。已经发现的单基因变异性原发性高脂蛋白血症有：
（1）家族性脂蛋白脂酶缺乏症：为一种罕见的常染色体显性疾患，由于脂蛋白脂酶缺陷或活性显著降低，导致乳糜微粒代谢阻断，该组分在血浆堆集达很高水平。一般于婴儿或儿童期即发病，可伴反复性腹痛（由于血浆乳糜微粒大量堆集而致胰腺炎）。常伴有疹状黄瘤，多见于臀部等受压区为其特点。甘油三酯沉着于网织内皮系统，引起肝、脾肿大。血甘油三酯极高，甚至达23mmol/L。
（2）家族性Ⅲ型高脂蛋白血症：也称家族性脂蛋白失调症。载脂蛋白E2等位基因欠缺使乳糜微粒残核和中密度脂蛋白与肝脏受体结合的能力受到伤害，结果导致这些颗粒堆聚血浆中，甘油三酯和胆固醇均明显增加，约80%有症状患者存在手掌结节状黄瘤，可表现为Ⅲ、Ⅱa、Ⅱb或Ⅳ型高脂蛋白血症，脂蛋白电泳发现阔β带。
（3）家族性高胆固醇血症：一种常见的常染色体显性疾患，其低密度脂蛋白受体基因具有原发性缺陷。纯合子型患者的低密度脂蛋白受体具有两个变异等位基因，全不能或几乎全不能摄取低密度脂蛋白；杂合子型为一个正常和一个变异的等位基因，因而它的细胞只能摄取约1/2正常率的低密度脂蛋白。低密度脂蛋白受体活性的降低，致使低密度脂蛋白分解代谢受阻，血浆低密度脂蛋白增高，结果也使清道夫细胞摄取低密度脂蛋白增加，使其堆聚于机体各处，产生黄瘤和早发而进展迅速的动脉粥样硬化。
（4）家族性高甘油三酯血症：为常见的常染色体显性疾患。变异基因的性质和产生高甘油三酯血症的机制尚未确定。血极低密度脂蛋白浓度增高，引起高甘油三酯血症。甘油三酯增高一般为中等度，2～6mmol/L，表现为Ⅳ型或Ⅴ型。患者常伴肥胖、糖尿病、高血压、高尿酸血症。可有肌腱黄色瘤，但不是其特征。常有早发的动脉粥样硬化，第一代亲属中半数有高甘油三酯血症。
（5）多脂蛋白型高脂血症：本型较常见，不出现于儿童期，青春期后出现血脂异常。可表现高胆固醇血症（Ⅱa型）、高甘油三酯血症（Ⅴ型）或二者均增高（Ⅱb型）。当合并糖尿病、甲状腺功能低下或酗酒时，可加重高脂血症。
6.什么是继发性高脂血症？
继发性高脂血症是指由于某些明确的基础疾病引起的血脂增高。已知有许多疾病均可引起血浆脂蛋白代谢紊乱，而临床上较为常见的是糖尿病、甲状腺疾病和肾脏疾病，其他还有阻塞性黄疸、肝肿瘤、异常蛋白血症、淋巴瘤、酒精中毒、胰腺炎、糖原沉积症、雌激素过多、垂体功能亢进、神经性厌食及善饥癖。单纯从临床血脂及脂蛋白含量检查，很难判断患者是原发性高脂血症或是继发性高脂血症。近年来的研究表明，所谓原发性是指多有遗传基因缺乏或缺陷，而继发性则指某些原发病在病理演变过程中造成脂蛋白代谢紊乱、继发性地出现高脂血症。这种情况预后不一样，一旦原发病得到及时有效的治疗，高脂血症也会逐渐消失。常见的继发性高脂血症有：
（1）糖尿病。糖尿病患者分为1型和2型两种。胰岛素具有促进脂蛋白脂酶活性，抑制脂肪组织激素敏感的脂肪酶的活性等功用。当胰岛素分泌不足时，血浆乳糜微粒和极低密度脂蛋白颗粒中甘油三酯降解障碍，使血中甘油三酯含量升高，同时血中游离脂肪酸含量也增高。此外，胰岛素缺乏时脂肪酸β氧化增强，大量乙酰辅酶A不能进入三羧酸循环氧化而合成胆固醇量增加，使血中总胆固醇升高；肝内脂肪酸脱饱和作用需要胰岛素，如果胰岛素分泌减少，不饱和脂肪酸含量降低。血浆脂蛋白分析发现，肥胖型糖尿病患者伴发Ⅳ型高脂血症者居多数；而胰岛素依赖型和易发生酮症的脆性型糖尿病患者多伴有Ⅴ型和Ⅰ型高脂血症。有研究表明，糖尿病患者伴有继发性高脂血症者比非合并高脂血症者，冠心病的发病率高3倍。
病人血浆脂蛋白紊乱表现为血浆极低密度脂蛋白、中密度脂蛋白和LDL₃（系颗粒小而密度高的低密度脂蛋白亚组分）含量增高。由于患者脂蛋白脂酶和肝脏甘油三酯酯酶活性降低，肝内极低密度脂蛋白合成异常及肝载脂蛋白B、E受体异常致使血中极低密度脂蛋白升高，极低密度脂蛋白及乳糜微粒代谢产生的低密度脂蛋白和乳糜微粒残基不能迅速被肝脏摄取，而在血中滞留。由于LDL₃中含甘油三酯增高，使其与低密度脂蛋白受体结合发生障碍，而且因为肝脏甘油三酯酯酶及脂蛋白脂酶活性降低，血中HDL₂浓度增高。目前关于糖尿病患者脂蛋白紊乱有以下共识：①1型糖尿病患者血浆低密度脂蛋白蓄积并出现颗粒小而密集的低密度脂蛋白颗粒；②2型糖尿病患者由于血浆甘油三酯代谢紊乱及脂质转运蛋白的活性异常造成血浆低密度脂蛋白和高密度脂蛋白的组成成分发生改变。
糖尿病患者载脂患者代谢异常表现为：血中载脂蛋白B、E、C₂、C₃含量升高。载脂蛋白E异构体分析发现，含有载脂蛋白E₄的2型糖尿病患者，其高胆固醇血症的频率增高。已证实2型糖尿病患者血浆载脂蛋白B₄₈含量升高是诱发动脉粥样硬化的重要因素。
（2）甲状腺机能减退症。甲状腺机能减退症病人甲状腺素分泌量减少。甲状腺素是肝脏将血液中HDL₂颗粒中携带的胆固醇（HDL₂-C）降解为胆汁酸过程所必需的。肝脏内胆固醇降解为胆汁酸的量降低，使血中高密度脂蛋白逆转运回肝脏的胆固醇不能被肝脏摄取，导致血中总胆固醇升高，并破坏了高密度脂蛋白胆固醇的循环过程。患者多表现为Ⅱa和Ⅱb型高脂血症。
（3）肾病综合征。肾病综合征患者血浆总胆固醇、甘油三酯均增高。升高程度往往与血清白蛋白含量降低呈负相关。患者既可以出现Ⅱa型高脂血症。也可以出现Ⅱb型高脂血症。患者脂蛋白脂酶活性降低是造成甘油三酯升高的主要原因，而总胆固醇及低密度脂蛋白升高的原因有人认为是由于肾病综合征患者合成胆固醇能力增高所致。也有人认为是由于血浆蛋白质含量降低，肝脏在代偿性增加蛋白质合成过程中也刺激了极低密度脂蛋白的合成，使极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白含量皆增高。有报道认为，慢性肾功能衰竭患者的血浆脂蛋白α含量升高，加速动脉粥样硬化形成。
（4）慢性肾功能衰竭。高甘油三酯血症在慢性肾功能衰竭患者中很常见，主要是由于血浆极低密度脂蛋白和中密度脂蛋白颗粒增加。尽管血浆总胆固醇水平多正常，但高密度脂蛋白胆固醇水平总是降低。这种血浆脂蛋白代谢紊乱不仅发生在慢性肾功能衰竭的终末期，而且在肾小球滤过率降至正常的50%时已经出现。慢性肾功能衰竭患者的血脂代谢紊乱主要表现为Ⅳ型高脂蛋白血症。
由于非肾病综合征所致慢性肾功能衰竭患者常无低蛋白血症这一刺激因素，且这类患者血浆脂蛋白脂酶和肝甘油三酯酯酶水平均下降，外源性甘油三酯清除减慢，极低密度脂蛋白转化为其他类脂蛋白的速度下降，血浆中极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白与高密度脂蛋白颗粒中甘油三酯含量会绝对或相对的增加。这说明慢性肾功能衰竭时，最主要的致高脂血症因素是富含甘油三酯的脂蛋白降解减少或/和组织细胞对其摄取功能障碍，其次是内源性脂蛋白合成增加。
（5）急性肾功能衰竭。急性肾功能衰竭患者多在4天内出现血浆脂蛋白异常，且不受残余肾功能、尿量及病程长短影响。其基本的血浆脂质代谢紊乱的特点与慢性肾功能衰竭时相似，即表现为Ⅳ型高脂蛋血症。这类患者的血浆甘油三酯水平升高，总胆固醇水平并不升高甚至降低，而高密度脂蛋白胆固醇水平则降低。有人研究急性肾功能衰竭患者的血浆脂蛋白脂酶的活性，发现较对照组低，提示甘油三酯分解代谢障碍可能是其产生高脂血症的原因。
（6）药物性高脂血症。许多研究都提示，部分抗高血压药可影响血浆脂蛋白的代谢。有人对已报道的有关抗高血压药物对血脂影响的研究进行分析，结果主要是利尿剂可引起血浆胆固醇和/或甘油三酯水平升高。利尿剂对血浆胆固醇的升高作用与其剂量相关，随着利尿剂的剂量增加，血浆胆固醇升高的程度增大，血浆低密度脂蛋白胆固醇浓度亦随着增加，但升高的程度与基础的低密度脂蛋白胆固醇水平有关。利尿剂升高低密度脂蛋白胆固醇的作用在男性更为明显。利尿剂对血浆甘油三酯水平的影响也是在男性较为明显，但仅见于短期服用者。利尿剂对血浆高密度脂蛋白胆固醇水平的影响一般较轻微，主要是对患有糖尿病者，可使血浆高密度脂蛋白胆固醇水平降低。在各种利尿剂中，以噻嗪类利尿剂升高胆固醇的作用最明显，吲达帕胺并不升高血浆甘油三酯水平。另外，避孕药、乙胺碘呋酮其他一些药物长期使用也可对血脂代谢产生不良影响，可使血浆总胆固醇升高，而糖皮质激素与促肾上腺皮质激素、苯妥英钠、氯丙嗪可使血浆胆固醇和甘油三酯水平升高。
（7）急性胰腺炎。急性发作期有高乳糜微粒和高极低密度脂蛋白血症。当血浆甘油三酯超过11.3mmol/L时，急性胰腺炎就会再现症状，血浆总胆固醇正常或稍高。大部分病人属Ⅴ型高脂血症。两者的关系一般解释是高脂血症导致毛细血管中脂肪酶含量增加，并伴有脂解作用，局部缺血、毛细血管损害、微血栓形成，进一步使胰脂肪酶释放，构成恶性循环。
（8）肝脏疾病。肝脏作为人体代谢中枢既参与甘油三酯和胆固醇的代谢，又是载脂蛋白合成的主要器官。肝脏功能低下时，使脂质和载脂蛋白合成障碍，表现为血浆载脂蛋白A₁含量降低，以急性肝炎为著。同时使血浆卵磷脂胆固醇酰基移换酶和肝脏甘油三酯酯酶活性低下，致使脂蛋白代谢障碍，加之肝细胞脂蛋白受体异常，使血浆载脂蛋白E浓度增高。肝脏疾病伴发的异常脂蛋白血症也因肝脏病的种类不同而异。
脂肪肝：过去认为甘油三酯在肝内堆积是造成脂肪肝的原因，而甘油三酯的转运出肝脏有赖于磷脂的作用。自从以脂蛋白的概念说明血脂以来，此问题得到了深刻认识。肝脏合成的内源性甘油三酯是以极低密度脂蛋白的形式转运出肝脏，若肝脏生成极低密度脂蛋白障碍，则肝内的甘油三酯就不能以脂蛋白的形式运出肝脏，造成甘油三酯在肝内堆积，形成脂肪肝。磷脂既然与载脂蛋白参与极低密度脂蛋白的组成，并对其稳定性起作用，其在脂肪肝的形成上仍具有一定意义。总之，脂肪肝是由于肝脏极低密度脂蛋白代谢障碍发生的继发性高甘油三酯血症，常出现Ⅳ型高脂血症的表现。
肝硬化：门脉性肝硬化病人血浆总胆固醇及甘油三酯都降低，电泳图谱可见β脂蛋白带和α脂蛋白带都很弱，前β脂蛋白带不存在。原发性胆汁性肝硬化病人血浆总胆固醇增高，甘油三酯含量正常，电泳图谱可见β脂蛋白带浓染，前β脂蛋白带存在，出现两个α脂蛋白带。常表现Ⅱa型高脂血症。
病毒性肝炎：用血浆脂蛋白电泳图谱对病毒性肝炎患者连续监测结果表明，在急性发病第1周，前β脂蛋白带及α脂蛋白带皆消失，只出现一个宽而浓染的β脂蛋白带；急性期第2周，前β脂蛋白和α脂蛋白带开始出现，往往血浆总胆固醇及甘油三酯正常。
门脉性肝硬化时，电泳图谱中不存在前β脂蛋白；胆汁性肝硬化时前β脂蛋白存在，并出现两条α脂蛋白带；病毒性肝炎急性期第一周前β和α脂蛋白都不存在。上述电泳图谱改变有利于肝病的鉴别诊断。也说明肝实质损害时，肝细胞制造α脂蛋白及前β脂蛋白的能力下降。
近年来发现阻塞性黄疸的患者血浆中出现一种异常的脂蛋白X（LP-X），又名阻塞性脂蛋白。脂蛋白X的化学组成：磷脂为66.5%，游离胆固醇占22.4%，胆固醇脂及甘油酯占5%，蛋白质占6%，在蛋白质组分中不含载脂蛋白B。当胆管阻塞时，胆汁中脂质微粒逆流入血，造成血中脂蛋白X升高，血中脂蛋白X可被肝及吞噬细胞清除。
（9）肥胖症。肥胖症者多伴有脂蛋白异常。研究人员常把肥胖分为良性与恶性两种，后者是指内脏脂肪的堆积，易合并糖尿病、高脂血症、高血压病等，这种肥胖病人对治疗效果反复性很大；前者是指臀部、大腿脂肪沉积，其脂类代谢紊乱较少。